Incidence and Risk Factors

       มะเร็งเต้านมเป็นปัญหาทางสาธารณสุขที่สำคัญอย่างหนึ่ง จากสถิติผู้ป่วยมะเร็งของ สถาบันมะเร็งแห่งชาติในปี พ.ศ. 2538 มะเร็งเต้านมพบบ่อยเป็นอันดับที่ 3 ของมะเร็งในหญิงไทย รองลงมาจากมะเร็งตับและมะเร็งปากมดลูกเท่านั้น1 โดยมีอุบัติการ 13.5 ต่อประชากรแสนคนและมีแนวโน้มที่จะมีอุบัติการสูงขึ้นเรื่อย ๆ สำหรับโรงพยาบาลจุฬา-ลงกรณ์ ในปี พ.ศ. 2537-2539 มะเร็งเต้านม พบบ่อยเป็นอันดับที่สอง รองลงมาจากมะเร็งปากมดลูก หรือคิดเป็น 15.2-19.1% ของมะเร็งในผู้ป่วยหญิง สาเหตุของการเกิดมะเร็งเต้านมยังไม่ทราบแน่ชัด แต่พบว่ามีปัจจัยเสี่ยงหรือมี ความสัมพันธ์กับภาวะของฮอร์โมน, พันธุกรรมและภาวะทางสภาพแวดล้อม โดยทั่วไปมักพบมะเร็งเต้านมในผู้ป่วยอายุตั้งแต่ 50 ปีขึ้นไป3 (แต่ในแถบเอเชียพบในผู้ป่วยอายุน้อยกว่านี้ได้บ่อยขึ้น) ประวัติการมีประจำเดือนครั้งแรกอายุน้อย (early menarche) และหมดประจำเดือนช้า (late menopause) การไม่มีบุตรหรือมีบุตรคนแรกเมื่ออายุมาก โดยเฉพาะมากกว่า 30 ปี มีประวัติมะเร็งเต้านมในครอบครัวเดียวกัน4 องค์ประกอบอื่น เช่น การได้รับรังสี5,6 และปริมาณไขมันในสารอาหารที่รับประทาน3 เป็นต้น

Presentation and Natural History
       เป็นที่ทราบกันว่า มะเร็งเต้านมเริ่มก่อกำเนิดจากเซลล์เยื่อบุผิวของท่อน้ำนม เมื่อก้อนมะเร็งโตขึ้นจะมีการลุกลามไปตามท่อน้ำนม (mammary duct) สามารถทะลุผ่าน basement membrane, mammary fat, underlying muscle, overlying skin และลุกลามเข้าสู่ท่อทางเดินน้ำเหลืองของเต้านม (รูปที่ 1) มะเร็งสามารถลุกลามผ่านผนังเส้นเลือด กระจายเข้าสู่ deep lymphatic ของ dermis ทำให้เกิดการบวมของผิวหนังแบบผิวส้ม (Peau d’ orange)7

Histopathology
       มีการแบ่งพยาธิสภาพของมะเร็งเต้านมหลายระบบด้วยกัน แต่ระบบที่นิยมใช้กันมากคือ American Joint Committee on Cancer (AJCC) pathological classification19 (ตารางที่ 1) โดยทั่วไปจะพบมะเร็งเต้านมที่เป็น infiltrating ductal carcinoma บ่อยที่สุด

ตารางที่ 1 Histopathologic type
The histologic types are as follows: Carcinoma, NOS (not otherwise specified)

Ductal
Intraductal (in situ)
Invasive with predominant intraductal component
Invasive, NOS
Comedo
Inflammatory
Medullary with lymphocytic infiltrate
Mucinous (colloid)
Papillary
Scirrhous
Tubular
Other
Lobular
In situ
Invasive with predominant in situ component
Invasive
Nipple
Paget’s disease, NOS
Paget’s disease with intraductal carcinoma
Paget’s disease with invasive ductal carcinoma
Other
Undifferentiated carcinoma
HISTOPATHOLOGIC GRADE (G)
GX Grade cannot be assessed
G1 Well differentiated
G2 Moderately differentiated
G3 Poorly differentiated
G4 Undifferentiated

Investigations
       การประเมินผู้ป่วยมะเร็งเต้านม ต้องเริ่มจากการซักประวัติและตรวจร่างกายอย่างถี่ถ้วน ประวัติการมีประจำเดือน จำนวนการมีบุตร และประวัติการเป็นมะเร็งในครอบครัว ประวัติการรับประทานยาที่เข้าฮอร์โมนเพศหญิง การตรวจเต้านมตลอดจนบันทึกความเปลี่ยนแปลงของรูปสันฐานและสีของผิวหนังของเต้านม การตรวจต่อมน้ำเหลืองบริเวณรักแร้ และไหปลาร้า ตลอดจนถึงการตรวจช่องท้องและอุ้งเชิงกราน การตรวจทางห้องปฏิบัติการต่าง ๆ เช่น complete blood count (CBC) ตรวจการทำงานของตับรวมทั้ง alkaline phosphatase เอ็กซเรย์ปอด (chest x-ray) สำหรับ ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะ Early (stage I และ II) ที่ไม่มีอาการผิดปกติ และค่า alkaline phosphatase อยู่ในระดับปกติ ไม่มีความจำเป็นที่จะต้องส่งทำ bone scan และ liver scan ส่วนการตรวจหา estrogen และ progesterone receptors จะช่วยเป็นตัวบอกแนวทางในการรักษาและใช้เป็นตัวบอกการพยากรณ์ของโรคได้ ปัจจุบันนี้บางสถาบันใช้ flow cytometry และ thymidine-labelling index ซึ่งเป็นการวัด growth fraction ของเซลล์มะเร็ง และเป็นตัวบอกการพยากรณ์โรคได้เช่นกัน ปัจจุบันนี้การตรวจโดยวิธี mammography20,21 สามารถตรวจพบมะเร็งเต้านมในระยะเริ่มแรกได้ อาจพบลักษณะ เช่น มี microcalcification, ill-defined mass spiculated margin, distortion, knobby, lobulated หรือ smooth contour mass ในเต้านม Sensitivity 90% และมี specificity ถึง 95% American College of Radiology แนะนำให้ทำ base line mammography เมื่ออายุ 35 ปี และอายุ 30 ปีสำหรับกลุ่มที่เป็น risk factor และตรวจซ้ำทุก 2 ปี เมื่ออายุ 40 ปีขึ้นไป ทุก 1 ปี เมื่ออายุ 50 ปี

Staging and Prognosis
       การแบ่งระยะของโรค นิยมใช้ UICC staging classification22 (ตารางที่ 2)

ตารางที่ 2 Staging of breast cancer
DEFINITION OF TNM
Primary Tumor (T)

TX Primary tumor cannot be assessed
TO No evidence of primary tumor
Tis Carcinoma in situ: intraductal carcinoma, lobular carcinoma in situ, or
Paget’s disease of the nipple with no tumor
T1 Tumor 2 cm or less in greatest dimension
T1a 0.5 cm or less in greatest dimension
T1b More than 0.5 cm but not more than 1 cm in greatest dimension
T1c More than 1 cm but not more than 2 cm in greatest dimension
T2 Tumor more than 2 cm but not more than 5 cm in greatest dimension
T3 Tumor more than 5 cm in greatest dimension
T4 Tumor of any size with direct extension to chest wall or skin
T4a Extension to chest wall
T4b Edema (including peau d’orange) or ulceration of the skin of the breast or satellite skin nodules confined to the same breast
T4c Both (T4a and T4b)
T4d Inflammatory carcinoma (is a clinicopathologic entity characterized by diffuse brawny induration of the skin of the breast with an erysipeloid edge, usually without an underlying palpable mass)
Note: Paget’s disease associated with a tumor is classified according to the size of the tumor.
Chest wall includes the ribs, intercostal muscles, and serratus anterior muscle but not the pectoral muscle Regional Lymph Nodes (N)
NX Regional lymph nodes cannot be assessed (e.g., previously removed)
N0 No regional lymph node metastasis
N1 Metastasis to movable ipsilateral axillary lymph node (s)
N2 Metastasis to ipsilateral axillary lymph node (s) fixed to one another or to other structures
N3 Metastasis to ipsilateral internal mammary lymph node (s) Pathologic Classification (pN)
pNX Regional lymph nodes cannot be assessed (e.g., previously removed, or not removed for pathologic study)
pN0 No regional lymph node metastasis
pN1 Metastasis to movable ipsilateral axillary lymph node (s)
pN1a Only micrometastasis (none larger than 0.2 cm)
pN1b Metastasis to lymph node (s), any larger than 0.2 cm
pN1bi Metastasis in one to three lymph nodes, any more than 0.2
cm and all less than 2 cm in greatest dimension
pN1bii Metastasis to four or more lymph nodes, any more than 0.2
cm and all less than 2 cm in greatest dimension
pN1biii Extension of tumor beyond the capsule of a lymph node
metastasis less than 2 cm in greatest dimension
pN1biv Metastasis to a lymph node 2 cm or more in greatest dimension
pN2 Metastasis to ipsilateral axillary lymph nodes that are fixed to one another or to other structures
pN3 Metastasis to ipsilateral internal mammary lymph node (s)
Distant Metastasis (M)
MX Presence of distant metastasis cannot be assessed
M0 No distant metastasis
M1 Distant metastasis (includes metastasis to ipsilateral supraclavicular lymph node (s))
STAGE GROUPING
Stage 0 Tis N0 M0
Stage I T1 N0 M0
Stage IIA T0 N1 M0
T1 N1* M0
T2 N0 M0
Stage IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
Stage IIIA T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 M0
T3 N2 M0
Stage IIIB T4 Any N M0
Any T N3 M0
Stage IV Any T Any N M1
* Note: The prognosis of patients with N1a is similar to patients with pN0.that of patients with pN0.

Treatment
       ปัจจุบันนี้การรักษามะเร็งเต้านมที่ได้ผลดีที่สุดจะต้องเป็นการผสมผสานกัน38 (multidisciplinary) ระหว่างการผ่าตัด การฉายรังสี เคมีบำบัดและ/หรือฮอร์โมนบำบัด ซึ่งต้องอาศัยทีมงานที่ประกอบด้วยศัลยแพทย์, รังสีรักษาแพทย์, แพทย์อายุรกรรมด้านโรคมะเร็ง ตลอดจนพยาธิแพทย์ การผ่าตัด ถือเป็นส่วนที่สำคัญเพื่อให้ได้การวินิจฉัยโรคและใช้เป็นการรักษามะเร็งเต้านม ในระยะเวลาเป็นร้อยปีที่ผ่านมา มีการใช้การผ่าตัดหลายรูปแบบ ตั้งแต่การทำ radical mastectomy, supraradical mastectomy, modified radical mastectomy (MRM), simple mastectomy และ segmentectomy หรือ tumorectomy39-42 จากการศึกษาต่าง ๆ42-44 โดยเฉพาะ NSABP B-06 trial42 แสดงให้เห็นว่า การทำ segmentectomy (quadrantectomy) หรือ tumorectomy และตามด้วยการฉายรังสีที่เต้านม สามารถใช้เป็นการรักษามาตรฐานสำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่เป็น T1 T2 lesion ซึ่งเป็นวิธีการผ่าตัดแบบสงวนเต้านม (breast conservation surgery) โดยมีผลการรักษาไม่แตกต่างจากการทำผ่าตัด modified radical mastectomy ซึ่งเป็นวิธีการที่ตัดเต้านมออกทั้งหมด สิ่งที่สำคัญอีกอย่างคือ จะต้องผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณรักแร้ระดับที่ I และ II ออกมาด้วย เคมีบำบัด และฮอร์โมนบำบัด แต่เดิมใช้ในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเต้านมที่มีการแพร่กระจายของโรคหรือภาวะที่มีการลุกลามของโรคเฉพาะที่อย่างรุนแรง แต่ในปัจจุบันนี้ได้ถูกพัฒนามาใช้เพื่อเป็นการรักษาเสริม45-48 (adjuvant treatment) ในผู้ป่วยที่มีอัตราเสี่ยงต่อการกำเริบของโรคสูง เพื่อเพิ่มอัตราการปลอดโรคและเพิ่มอัตรารอดชีวิตแก่ผู้ป่วย เนื่องจากมะเร็งเต้านมมักจะเป็น systemic disease แล้ว ในขณะที่ได้รับการวินิจฉัย และการรักษาเฉพาะที่อย่างเดียวยากที่จะทำให้ผู้ป่วยหายขาดได้ National Cancer Institute (NCI) ของสหรัฐอเมริกาได้มี Consensus Development Committee49 ในปี ค.ศ. 1985ซึ่งแนะนำการใช้ adjuvant systemic therapy ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมไว้ดังนี้คือ
       -premenopausal women with positive axillary nodes should receive adjuvant systemic chemotherpay
       -premenopausal women with negative axillary nodes should be considered for adjuvant chemotherapy if they are felt to be at high risk for recurrence (large tumors > 2 cm, high degree of differentiation, negative for hormone receptors)
       -postmenopausal women with positive axillary nodes and positive hormone receptor levels should receive tamoxifen
       -postmenopausal women with positive axillary nodes and negative hormone receptor levels should not receive adjuvant chemotherapy routinely but rather be assessed on an individual basis
       -postmenopausal women with negative axillary nodes do not need adjuvant chemotherapy.

ตารางที่ 5 แสดง common combination chemotherapy Regimen Drugs dose
CMF Cyclophosphamide 100 mg/m2 . d1-14
Methotrexate 40 mg/m2 v d1, 8 q 4 wks
5-fluorouracil 600 mg/m2 v d1, 8 or Cyclophosphamide 600 mg/m2 v
Methotrexate 40 mg/m2 v q 3 wks
5-fluorouracil 600 mg/m2 v
CAF Cyclophosphamide 500 mg/m2 v
Adriamycin 50 mg/m2 v q 3 wks
5-fluorouracil 500 mg/m2 v
CEF Cyclophosphamide 600 mg/m2 v
Epirubicin 60 mg/m2 v q 3 wks
5-fluorouracil 600 mg/m2 v
       สำหรับการใช้ฮอร์โมนในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งเต้านม นิยมใช้ในรายที่มีการแพร่กระจายของโรคแล้ว (metastatic disease) และใช้เป็นการรักษาเสริมใน postmenopausal ที่มี positive axillary nodes และ positive hormonal receptor levels สำหรับผู้ป่วยที่เป็น premenopausal ประโยชน์ที่ได้ยังไม่แน่ชัด ส่วนการทำ oophorectomy หรือ ovarian castration และ hypophysectomy-adrenalectomy ไม่นิยมใช้กันแล้วในปัจจุบันนี้48 ฮอร์โมนที่นิยมใช้กันในปัจจุบันคือ anti-estrogen (tamoxifen) 20 mg ต่อวัน เป็นระยะเวลา 5 ปี สำหรับการใช้ฮอร์โมนนี้ไปตลอดชีวิตจะได้ประโยชน์สูงสุดหรือไม่ยังไม่สามารถสรุปได้ในขณะนี้ แต่สิ่งที่เกิดขึ้นคือ การใช้ฮอร์โมนนี้ในปริมาณสูงและยาวนานจะมีอุบัติการของการเป็นมะเร็งโพรงมดลูก (endometrial carcinoma) มากขึ้น

รังสีรักษา (Radiotherapy)
       ความสำเร็จของการรักษามะเร็งเต้านม จะต้องสามารถควบคุมโรคเฉพาะที่และป้องกันหรือลดการแพร่กระจายของโรคให้เกิดขึ้นน้อยที่สุด ในส่วนของการควบคุมโรค เฉพาะที่นั้นการใช้ยาเคมีบำบัดหรือฮอร์โมนบำบัดเพียงอย่างเดียว จะไม่สามารถให้การควบคุมโรคเฉพาะที่ได้ดีเพียงพอโดยปราศจากการใช้การผ่าตัดและ/หรือรังสีรักษา27,50-52 ถึงแม้ว่าจะมีความพยายามในการทำผ่าตัดแบบถอนรากถอนโคนของเนื้อเยื่อ เต้านมและต่อมน้ำเหลืองบริเวณใกล้เคียงก็ตาม ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมกลุ่มหนึ่งก็ยังคงมีการกำเริบของโรคขึ้นที่บริเวณ chest wall และ regional lymph nodes53
       การกำเริบของโรคเฉพาะที่ของผู้ป่วยมะเร็งเต้านม จะก่อให้เกิดผลแทรกซ้อน ต่าง ๆ เช่น เป็นแผลมีเลือดออก เกิดการติดเชื้อ มีอาการปวด และแขนบวม Brachial plexus compression อันจะเป็นการบั่นทอนคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย และจะเป็นแหล่งของการเกิดการแพร่กระจายของโรคต่อไป68 จากการศึกษาของ Bonadonna51 และ Fowble26 (ECOG study) พบว่าอุบัติการของการกำเริบของโรคเฉพาะที่ขึ้นกับขนาดของมะเร็ง(primary tumor) และจำนวนต่อมน้ำเหลืองบริเวณรักแร้ที่มีการกระจายของโรค (ตาราง ที่ 3) นอกจากนี้ จากการศึกษาของ Fowble26 (ECOG 1988) พบว่า ตำแหน่งของการเกิด locoregional recurrence หลังทำ MRM เป็นดังนี้
chest wall 53%
supraclavicular nodes 23%
axilla 11%
infraclavicular 1%
internal mammary 1%
multiple sites 11%
       จุดประสงค์ของการฉายรังสีหลังผ่าตัด ก็เพื่อทำลาย microscopic disease ที่อาจหลงเหลืออยู่ที่บริเวณ chest wall และ peripheral lymphatics ในการศึกษาของ NSABP B-0454, Wallgren55, Rutgvist56, Overgaard57 ทำให้เป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปแล้วว่าการใช้รังสีรักษาร่วมด้วย สามารถลดอุบัติการเกิด locoregional recurrence ลงได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ปัจจุบันนี้การพิจารณา postoperative chest wall irradiation หลังจากการทำ MRM แล้ว ไม่ได้ใช้เป็น routine ทุกราย แต่จะเลือกให้เฉพาะในรายที่เป็น high risk (มี local-regional recurrence มากกว่า 15% หรือ 20%) เท่านั้น คือ ในกรณีต่อไปนี้
tumor size > 5 cm (T3) and T4 lesion
axillary nodes positive ³ 4 nodes
vascular-lymphatic space invasion
skin or muscle invasion
evidence of residual tumor
       ส่วนการฉายรังสีที่ต่อมน้ำเหลืองบริเวณรักแร้ ถ้าหากว่าได้ทำ adequate axillary dissection คือ level I และ II แล้ว ไม่มีความจำเป็นต้องฉายรังสีที่บริเวณ axilla ร่วมด้วย เนื่องจากโอกาสที่จะมีการกำเริบของโรคบริเวณรักแร้ จะเกิดขึ้นเพียง 2-4.5% เท่านั้น42,58 แต่ถ้าพบว่ามี gross residual disease, massive axillary infiltration หรือพบว่ามีมะเร็งลุกลามทะลุผ่าน capsule ของ node เข้าไปยัง axillary fat อาจต้องพิจารณาฉายรังสีบริเวณรักแร้ร่วมด้วย59 นอกจากนี้พบว่าการผ่าตัด full axillary dissection (level III) จะเกิดแขนบวมได้ประมาณ 10% และถ้าหากให้การฉายรังสีบริเวณรักแร้ร่วมด้วยโดยไม่จำเป็น จะทำให้เกิดภาวะแขนบวมสูงถึง 40%60-62 ในกรณีของก้อนมะเร็งที่อยู่ inner quadrant และมี axillary nodes metastasis การพิจารณาฉายรังสีบริเวณ internal mammary nodes ยังเป็นที่โต้เถียงกันอยู่ เนื่องจากยังไม่มีข้อมูลที่ให้การสนับสนุน แม้ข้อมูลจาก Handley12 พบว่า ผู้ป่วยกลุ่มนี้ เมื่อทำ biopsy จะพบ internal mammary nodes metastasis ประมาณ 50% ก็ตาม แต่อุบัติการของการกำเริบของโรคที่ตำแหน่งนี้ในทางคลีนิกเกิดขึ้นน้อยมาก (น้อยกว่า 10%) ปัจจุบันนี้ การทำผ่าตัดแบบสงวนเต้านมเริ่มเป็นที่นิยมมากขึ้น โดยเฉพาะมะเร็งเต้านมในระยะเริ่มแรก stage I-II แต่การทำผ่าตัดด้วยวิธีนี้อย่างเดียวจะมี locoregional recurrence สูงถึง 35-40% มีการศึกษาต่าง ๆ 42,63,64 มากมายโดยเฉพาะการศึกษาของ NSABP B-0642 พบว่า การทำ breast conservation surgery แล้วตามด้วยการฉายรังสีที่เต้านม จะได้ผลทั้งการควบคุมโรค และอัตรารอดชีวิตเท่ากับการทำ mastectomy อย่างไรก็ตามมีข้อห้ามในการทำ breast conservation surgery ดังนี้
multicentric breast malignancies
diffuse microcalcifications detected by mammography
an unacceptable cosmetic result (large tumor relative to breast size)
collagen vascular disease
       รังสีรักษา นอกจากใช้เป็น postoperative irradiation ในผู้ป่วยที่เป็น high risk ต่อการเกิด local-regional recurrence และร่วมกับการทำผ่าตัดแบบ breast conservation surgery ดังกล่าวแล้ว รังสีรักษายังสามารถพิจารณาใช้ในผู้ป่วยที่เป็น locally advanced และ inoperable breast cancer ได้ 65-67 เนื่องจากผู้ป่วยเหล่านี้มีการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี จึงมักจะต้องใช้ combination chemotherapy ร่วมด้วย ในรายที่เป็น inoperable tumors การใช้รังสีรักษาจะทำให้มี locoregional control ได้ดีขึ้น แต่ปริมาณรังสีที่ให้อาจต้องสูงถึง 70 Gy ในบางครั้งการใช้ปริมาณรังสี 50 Gy อาจเปลี่ยนสภาพจาก inoperable tumors มาเป็น operable ได้ แต่ถ้าพบก้อนมะเร็งที่เต้านม หรือ chest wall ร่วมกับการแพร่กระจายของโรค อาจพิจารณาให้การรักษาแบบบรรเทาอาการ (palliative treatment) ก็พอ โดยการฉายรังสี 20 Gy/5 fractions หรือ 30 Gy/10 fractions ที่ chest wall, breast และหรือ peripheral lymphatic system ทั้งนี้ขึ้นกับการลุกลามของโรค สรุป ข้อบ่งชี้ของการใช้รังสีรักษาในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม มีดังต่อไปนี้คือ หลังการทำผ่าตัดแบบสงวนเต้านม (breast conservation surgery) ในผู้ป่วยที่เป็น high risk หลังการทำ MRM Preoperative irradiation ในกรณีที่เป็น borderline inoperable ที่วางแผนจะให้การผ่าตัดต่อไป ในกรณีที่เป็น locally advanced หรือ inflammatory carcinoma แต่ยังไม่พบว่ามี distant disease ก็สามารถพิจารณาฉายรังสีบริเวณ chest wall, breast และ regional lymph nodes ร่วมกับการใช้ systemic therapy ใช้เป็น palliative irradiation ในกรณีที่เป็น chest wall recurrence หรือเกิดมี brain และ bony metastasis เป็นต้น

ภาวะแทรกซ้อนของการฉายรังสี
       ในสมัยก่อน เครื่องมือทางรังสีรักษาที่ใช้ยังไม่ก้าวหน้า และไม่มีวิวัฒนาการทางด้านการวางแผนการรักษาอย่างรัดกุมเหมือนปัจจุบัน เครื่องมือที่ใช้มักเป็น low energy radiation (orthovoltage), นอกจากนี้ปริมาณรังสีที่ใช้ total dose, dose per fraction และ target volume ที่รักษายังไม่มาตรฐานเพียงพอ เนื่องจากยังไม่ทราบประวัติธรรมชาติของโรคที่แน่ชัดเหมือนเช่นปัจจุบัน ทำให้การรักษาด้วยรังสีที่ผ่านมาในอดีตยังได้ผลไม่เป็นที่น่าพอใจและเกิดภาวะแทรกซ้อนต่าง ๆ 69-71 เช่น แขนบวม ซึ่งพบได้บ่อยที่สุด brachial plexus neuropathy soft tissue necrosis และ bone fracture radiation pneumonitis injury ต่อหัวใจ โดยเฉพาะการฉาย internal mammary nodes ทางด้านซ้าย พบว่ามีผลต่อการทำลาย left anterior descending artery มากที่สุด sarcoma of soft tissue และ bone ทำให้เกิด contralateral breast cancer แต่ในปัจจุบัน ความรู้ความเข้าใจในประวัติธรรมชาติของมะเร็งเต้านม ตลอดจนการใช้เครื่องมือและเทคนิคทางรังสีรักษาสมัยใหม่ ทำให้สามารถวางแผนการรักษาได้อย่างรัดกุมและถูกต้อง โดยให้ปริมาณรังสีที่สูงเพียงพอที่จะทำลายเซลล์มะเร็งเฉพาะบริเวณที่มีอุบัติการกำเริบของโรคสูง ในขณะที่หลีกเลี่ยงให้ครอบคลุมเนื้อเยื่อปกติให้น้อยที่สุด ทำให้สามารถควบคุมโรคได้ดี และก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนน้อย70 เครื่องมือที่ทันสมัยในปัจจุบันนี้ควรจะประกอบด้วย simulator, high energy photon (megavoltage machine) และ treatment planning system

1. Radiotherapy Technique
       ในการฉายรังสีแต่ละบริเวณ ผู้ป่วยควรจะต้องนอนอยู่ในท่าเดิมตลอด ถ้าผู้ป่วยนอนราบ มักจะพบว่าหน้าอกส่วนบนจะราดลง ซึ่งสามารถแก้ไขได้โดยการให้ผู้ป่วยนอนเอาศีรษะและไหล่บนกระดานสามเหลี่ยมรูปลิ่ม (triangular wedge) เพื่อยกศีรษะและหน้าอกส่วนบนให้สูงขึ้น ขนานเป็นแนวราบ (รูปที่ 3) ยกแขนข้างเดียวกับหน้าอกที่จะทำการฉายรังสี กางออกเป็นมุมฉากจับยึดกับเสาที่สามารถจัดระยะและระดับให้คงที่ได้ทุกวัน หรืออาจจะให้สอดมือไว้ใต้ศีรษะของผู้ป่วยเอง ตะแคงหน้าไปด้านตรงข้าม นอกจากนี้อาจจะสอดหมอนข้างไว้ใต้เข่าทั้ง 2 ข้าง ของผู้ป่วย เพื่อจะได้นอนในท่าที่สบาย ไม่เกร็งเกินไป จะได้ไม่มีการขยับเขยื้อนตัวขณะฉายรังสี

รูปที่ 3 ภาพแสดงผู้ป่วยนอนราบเอาศีรษะและไหล่บนกระดานสามเหลี่ยมรูปลิ่ม (triangular wedge)
       โดยทั่วไปการฉายรังสีสามารถเริ่มได้ภายใน 2-4 สัปดาห์ หลังการทำผ่าตัด ส่วนในกรณีที่มีข้อบ่งชี้ต้องให้ adjuvant chemotherapy ร่วมด้วย มีข้อมูลในปัจจุบันนี้ว่า สามารถให้เคมีบำบัดจนครบ ซึ่งปกติจะใช้ระยะเวลาประมาณ 4-6 เดือน แล้วค่อยให้การฉายรังสีตามในผู้ป่วยที่ไม่มี residual tumor หลังการผ่าตัด72,73 พบว่าไม่มีความแตกต่างในอุบัติการเกิดโรคกำเริบเฉพาะที่ สำหรับในรายที่ใช้ฮอร์โมนร่วมในการรักษา สามารถเริ่มการฉายรังสีไปพร้อมกันได้
เทคนิคการฉายรังสีบริเวณ chest wall หรือ intact breast
       การฉายรังสีบริเวณ chest wall ในผู้ป่วย high risk หลังการผ่าตัด MRM หรือ การฉาย intact breast กรณีที่ทำ breast conservation surgery ให้ทำการฉายรังสีด้วย medial และ lateral tangential portals โดยครอบคลุม chest wall หรือตัวเต้านมทั้งหมด และพยายามให้ถูกเนื้อปอดให้น้อยที่สุด โดยมีขอบเขตของ field (รูปที่ 4,5) คือ upper margin :- ขอบบนของ field อยู่ระดับของขอบล่างของ head of clavicle ถ้าฉาย supraclavicular field ให้ขอบบนอยู่ที่ระดับ 1st หรือ 2nd intercostal space Medial margin :
- อยู่ที่ midline หรือข้าม midline ไปทางด้านตรงข้ามประมาณ 1 ซม.
- ถ้าฉาย internal mammary (IM) field ด้วย medial margin คือ lateral margin ของ IM field Lateral margin :- ปกติใช้ mid axillary line หรือประมาณ 2 ซม. จาก palpable of breast tissue
Inferior margin :- 1-2 cm ใต้ต่อ infra-mammary fold บริเวณที่ฉายรังสีควรจะถูก underlying lung tissue ประมาณ 2-3 ซม. เป็นอย่างมาก ในการฉาย tangential portals. Central lung distance (CLD) is the perpendicular distance from the posterior field edge to the posterior part of the anterior chest wall at the center of the field พบว่าถ้า CLD 1.5 ซม. จะมีเนื้อปอดข้างเดียวกันถูกรังสีประมาณ 6% CLD 2.5 ซม. จะมีเนื้อปอดข้างเดียวกันถูกรังสีประมาณ 16% CLD 3.5 ซม. จะมีเนื้อปอดข้างเดียวกันถูกรังสีประมาณ 26% ดังนั้นถ้า CLD มาก จะมีอุบัติการของ radiation pneumonitis สูงขึ้น74

รูปที่ 4 (A) แสดง chest wall และ supraclavicular field radiation
       (B) แสดง chest wall, supraclavicular และ internal mammary nodes field radiation (Lichter AS, Fraass BA, Van de Gejin JA: A technique for field matching in breast irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 9: 263-270, 1983)

รูปที่ 5 (A) แสดงการฉาย breast และ supraclavicular field
       แสดงการฉาย breast, supraclavicular และ internal mammary nodes field (Bedwinek JM: Treatment of stage I and II adenocarcinoma of the breast by tumor excision and irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 7: 1553, 1981) ใช้เครื่องโคบอลต์-60 หรือ 6 MV photon ปริมาณรังสี 1.8-2 Gy/day, 5 fractions/week จนครบ 45-50 Gy ในระยะเวลา 5-5 ½ สัปดาห์ ปกติจะทำ contour ที่ midline axis ของลำรังสี โดยมากจะต้องใช้ compensating wedge filters ขนาด 15o–45o เพื่อทำให้การกระจายตัวของรังสีเป็นไปอย่างสม่ำเสมอใน treated volume (รูปที่ 6) สำหรับกรณีที่ฉาย whole breast อาจพิจารณา boost ที่ tumor bed เพิ่ม 10-20 Gy โดยใช้ electron beam หรือ interstial implantation (รูปที่ 7) การใส่ surgical clips บริเวณก้อนเนื้อเดิมขณะผ่าตัด และใช้ ultrasound มีประโยชน์ในการช่วยบอกตำแหน่ง และความลึกจาก skin ของ breast ถึง chest wall ได้ ทำให้เลือกพลังงานของ electron ได้ถูกต้อง Electron energy ที่ใช้ส่วนมากอยู่ระหว่าง 8-15 MeV.

รูปที่ 6 Dose distribution for treatment of breast by tangential fields using an isocentric technique (Jone Dobbs, Ann Barrett, Danial Ash: Practical Radiotherapy Planning, 2nd ed. London Melbourne Auckland, 1992)

รูปที่ 7 (a) Interstitial implant with rigid needles inserted through template.
       (b) Geometry of source arrangement for two-plane implant. (Jane Dobbs, Ann Barrett, Danial Ash: Practical radiotherapy planning, 2nd ed. London Melbourne Auckland, 1992)

2. Supraclavicular lymph node field (รูปที่ 5 B)
กรณีที่ฉายเฉพาะ apex ของ axilla
Inferior border :- 1st หรือ 2nd intercostal space ขนานกับ upper margin ของ chest wall field
Medial border :- 1 ซม. จาก midline ลากขึ้นไปตามขอบในของ sternocleidomastoid muscle ถึง thyrocricoid groove
Superior border :- ที่ระดับของ thyroid groove
Lateral border :- vertical line ที่ระดับ lateral edge ของ coracoid process เป็นการฉายคลุมเฉพาะ axillary apex และ supraclavicular nodes
แนะนำให้ฉายรังสีทำมุมไปทาง lateral ประมาณ 10-15 องศา เพื่อหลบ trachea,esophagus, spinal cord ปริมาณรังสีที่ใช้ 4,500-5,000 cGy/25 Fractions/5 wks คิดที่ความลึก 3 ซม. จากผิวหนัง โดยใช้รังสีโคบอลต์-60 หรือ 6 MV photon ในกรณีที่มี extracapsular และหรือ massive axillary nodes extension หรือไม่ได้ทำ axillary dissection ในภาวะนี้แนะนำให้ฉายรังสีคลุม low axilla ไว้ด้วย โดยสามารถใช้ modify supraclavicular field เป็น supraclavicular-axillary field ดังนี้(รูปที่ 4,5 A)
Superior และ medial border :- อยู่ตำแหน่งเดิม
Inferior border :- อยู่ที่ระดับของ 2nd intercostal space
Lateral border :- fall off across the skin of axillary fold (posterior axillary fold) หรือ lateral aspect ของ humeral head พร้อมทั้ง shield humeral head
ปริมาณรังสีที่ได้จาก supraclavicular field คิดที่ความลึก 3 ซม. ณ บริเวณของ mid clavicle จะได้ปริมาณรังสีประมาณ 70-80% ที่ mid axilla area (ความลึกของ mid axilla โดยทั่วไปจะประมาณ 5 ซม.) ดังนั้นจะต้องเพิ่มปริมาณรังสีที่ axilla โดยการฉายรังสี posterior axillary field เพิ่มปริมาณรังสีอีก 1,000-1,500 cGy/5-8 fractions
ขอบเขตของ Posterior axillary field คือ (รูปที่ 8)

รูปที่ 8 แสดง Posterior left axillary field used to supplement the dose at midplane of the axilla.
Medial border :- ขนานไปกับ rib cage ทางด้าน lateral โดยให้ถูกเนื้อปอด 1.5-2 ซม.
Inferior border :- level เดียวกับขอบล่างของ supraclavicular field
Superior Border:- ขนานไปกับขอบของ clavicle
Superolateral border:- ขนานไปกับกระดูก humerus และ shield humeral head Internal mammary nodes field (รูปที่ 4B, 5B)
       จากการศึกษาพบว่าตำแหน่งของ internal mammary nodes แต่ละข้างจะอยู่ห่างจาก midline ประมาณ 1-5 ซม. (แต่ส่วนใหญ่จะห่าง midline ประมาณ 2-3 ซม.) และอยู่ลึกจาก skin ลงไปประมาณ 3-4 ซม.ในกรณีที่มีข้อบ่งชี้ในการฉายรังสีที่บริเวณ internal mammary nodes มีขอบเขตดังนี้คือ
Medial border :- อยู่ที่ midline หรือ 1 ซม. ข้าม midline ไปด้านตรงข้าม
Lateral border :- 5-6 ซม. lateral ต่อ midline
Inferior border :- ระดับของ xiphoid
Superior border :- ขนานกับ inferior border ของ supraclavicular field
       ปริมาณรังสีที่ใช้ 45-50 Gy/25 fractions/5 wks คิดที่ความลึก 4 ซม. จาก skin เพื่อ spare underlying lung tissue, mediastinum, myocardium และ spinal cord จากการใช้รังสีโคบอลต์-60 หรือ 4-6 MV photon เพียงอย่างเดียว หรือป้องกันไม่ให้ ผิวหนังบริเวณด้านหน้าได้รับปริมาณรังสีมากเกินไปจากการใช้ electron beam เพียงอย่างเดียว (ซึ่งปกตินิยมใช้พลังงาน 12-14 MeV) เพื่อลดปัญหาดังกล่าวข้างต้น จึงแนะนำให้ใช้ photon beam และ electron beam ร่วมกัน โดยใช้สัดส่วนระหว่าง photon beam : electron beam ประมาณ 1 : 2

Morbidity
       ภาวะแทรกซ้อนที่เกิดขึ้นจากการทำผ่าตัด มักจะพบเฉพาะในรายที่ทำผ่าตัดแบบ radical mastectomy โดยจะพบภาวะ arm edema, skin flap necrosis, hematoma รวมทั้งแผลแยกและการติดเชื้อ75 ส่วนใหญ่ของผู้ป่วยจะทนต่อการรักษาด้วยรังสีได้ดี ภาวะแทรกซ้อนระยะเฉียบพลัน จะหายเป็นปกติได้เอง อาการส่วนใหญ่ที่พบคือ การเปลี่ยนแปลงทาง ผิวหนัง เช่น มี erythema, moist desquamation สำหรับภาวะแทรกซ้อนเรื้อรังที่พบมี breast edema หรือ fibrosis, แขนบวม พบได้ 5-7%76,77 และมี asymptomatic apical lung fibrosis เป็นต้น ส่วนภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงเกิดขึ้นได้น้อยกว่า 1% ถ้าใช้ dose/fraction มาตราฐานดังได้กล่าวไว้แล้วข้างต้น ได้แก่ brachial plexopathy, breast necrosis, rib fracture, pneumonitis และ transient pleural effusion ในด้านของเคมีบำบัด ภาวะแทรกซ้อนเฉียบพลันที่พบได้ เช่น คลื่นไส้ อาเจียน, เม็ดเลือดขาวต่ำ และเกร็ดเลือดต่ำ ซึ่งอาจเป็นสาเหตุของการติดเชื้อ และเลือดออกได้ บางรายอาจมีอาการ mucositis, ผมร่วง เป็นต้น ส่วนภาวะแทรกซ้อนเรื้อรังที่อาจพบได้ เช่น หัวใจล้มเหลว, การทำงานของไตและปอดเสื่อมลง

การดูแลผู้ป่วยระหว่างการฉายรังสี (Patient care)
       ผู้ป่วยจะได้คำแนะนำว่า ไม่ให้ลบรอยเส้นที่ขีดไว้บนผิวหนังออก แต่อาจจะใช้แป้งเด็กหรือแป้งข้าวโพดทาบริเวณรักแร้ เพื่อช่วยในการดูดซับเหงื่อ เมื่อเกิด dry desquamation แนะนำให้ใช้ 1% hydrocortisone cream ทาเพื่อลดภาวะความตึงของ ผิวหนัง แต่ถ้ามีภาวะ moist desquamation อาจต้องให้หยุดฉายรังสีชั่วคราว และใช้ prednisil cream หรือ garamycin cream ทาจนแผลแห้ง ช่วงระหว่างการให้การรักษาด้วยรังสี ให้หลีกเลี่ยงการสวมใส่เสื้อผ้าที่กระชับหรือรัดแน่น เพื่อป้องกันการเสียดสีกับผิวหนังบริเวณที่ฉายรังสี เนื่องจากจะทำให้ผิวหนังเป็นแผลถลอกได้ง่าย แนะนำให้สวมใส่เสื้อผ้าหลวม ๆ ที่ทำจากผ้าฝ้าย

ผลการรักษามะเร็งเต้านม
       ผลการรักษามะเร็งเต้านม10,42,44,51 จะมีอัตราการรอดชีวิตแตกต่างกันไปตามระยะของโรค (ตารางที่ 6)
ตารางที่ 6 แสดงอัตรารอดชีวิตของผู้ป่วยมะเร็งเต้านมระยะต่าง ๆ

Special Considerations

1. Inflammatory breast cancer
       พบผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่เป็น inflammatory ได้ประมาณ 2-5% การวินิจฉัยทางคลีนิก จะพบลักษณะบวมแดงของเต้านม บ่อยครั้งที่จะคลำก้อนไม่ได้ชัดเจน ส่วนผลทางพยาธิวิทยาจะพบมี dermal lymphatic invasion ภาวะของ inflammatory breast cancer จะมีการพยากรณ์โรคที่เลวมาก การรักษาต้องพิจารณาใช้ systemic chemotherapy เป็นหลัก การทำผ่าตัดอย่างเดียวถือเป็นข้อห้าม ข้อแนะนำในการรักษาปัจจุบันนี้คือ การใช้ systemic therapy โดยใช้ยา doxorubicin-containing regimen การใช้รังสีรักษาและการทำผ่าตัด อาจพิจารณาใช้หลังจากการให้เคมีบำบัดแล้ว เพื่อช่วยให้ locoregional control ดีขึ้น78

2. Bilateral breast cancer
       การเกิดมะเร็งเต้านมทั้ง 2 ข้าง อาจเกิดได้พร้อมกัน (synchronous) หรือเกิดคนละเวลา (metachronous) ก็ได้ ซึ่งส่วนใหญ่มักจะเป็น metachronous อุบัติการของการเกิด synchronous bilateral breast cancer พบได้เพียง 1-2% เท่านั้น7 การรักษาแยกพิจารณาตามระยะของโรคในแต่ละข้าง

3. Cystosarcoma phylloides
       เนื้องอกชนิดนี้ พบบ่อยที่สุดใน non-epithelial lesions ของเต้านม การรักษาหลักคือ การทำผ่าตัด โดยจะมีโรคกำเริบได้ไม่เกิน 5% โอกาสที่จะมีการลุกลามของโรคไปที่ต่อมน้ำเหลืองน้อยมาก รังสีรักษาไม่มีบทบาทในการรักษามะเร็งชนิดนี้ ยกเว้นในผู้ป่วยที่มี residual, recurrent หรือ inoperable tumor

4. Male breast cancer
       มะเร็งเต้านมในผู้ชาย พบน้อยมากไม่เกิน 1% ของผู้ป่วยมะเร็งเต้านม ทั้งหมด พยาธิวิทยาที่พบเหมือนกับในผู้ป่วยหญิง การผ่าตัด mastectomy ถือเป็น standard สำหรับการรักษาโรคเฉพาะที่ ซึ่งอาจต้องพิจารณาให้การฉายรังสีร่วมด้วย79 โดยเทคนิคและวิธีการเช่นเดียวกับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมในสตรี การพิจารณาให้การรักษาด้วยฮอร์โมนหรือเคมีบำบัดยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่อาจจะใช้หลักการเดียวกับในผู้ป่วยสตรี

References

    1. Tumor registry, National Cancer Institute, Ministry of Health, Thailand 1995
    2. สถิติโรคมะเร็ง โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ พ.ศ. 2537-2539
    3. Kelsey JL: A review of the epidemiology of human breast cancer. Epidemiol Rev 1: 74-109, 1979
    4. Winchester DP, Bernstein JR, Paige ML, et al: The Early Detection and Diagnosis of Breast cancer, pp 1-20. Atlanta, American Cancer Society, 1988
    5. Land CE, Boice JD Jr, Shore RE, et al: Breast cancer risk from low-dose exposure to ionizing radiation. J Natl Cancer Inst 65: 353-376, 1980
    6. Boice JD Jr, Monson RR: Breast cancer in women after repeated fluoroscopic examination of the chest. J Natl Cancer Inst 59: 823-832, 1977
    7. Haagensen CD: Diseases of the Breast, ed 2. Philadelphia, WB. Saunders, 1971
    8. Donegan WL, Perez-Mesa CM, Watson FR: A biostatistical study of locally recurrent breast carcinoma. Surg. Gynecol Obstet 122: 529-540, 1966
    9. Chadha M, Chabon AB, Friedmann P, et al: Predictors of axillary lymph node metastases in patients with T1 breast cancer: A multivariate analysis. Cancer 73: 350-353, 1994
    10. Fisher B, Bauer M, Wickerham L, et al: Relation of number of positive axillary nodes to the prognosis of patients with primary breast cancer: An NSABP up date. Cancer 52: 1551-1557, 1983
    11. Handley RS: carcinoma of the breast. Ann R coll Surg Engl 57: 59-66, 1975
    12. Handley RS: A surgeon’s view of the spread of breast cancer. Cancer 24: 1231-1234, 1969
    13. Haagensen CD, stout AP Carcinoma of the breast: Criteria of operability. Annuals of Surgery 118: 850-870, 1032-1051, 1943
    14. Rosen PP, Lesser ML, Kinne DW, Beattie EJ Discontinuous or “skip” metastases in breast carcinoma. Analysis of 1228 axillary dissections. Ann Surg 197 (3): 276-283, 1983
    15. Veronesi U, Rilke F, Luini A et al: Distribution of axillary node metastasis by level of invasion: an analysis of 539 cases. Cancer 59 (4): 682-687, 1987
    16. Valagussa P, Bonadonna G, Veronesi U: Patterns of relapse and survival following radical mastectomy: Analysis of 716 consecutive patients. Cancer 41: 1170-1178, 1978
    17. de Pietro S, Bertario L, Cantu G, et al: An analysis of 800 breast cancer patients relapsed after radical mastectomy. Tumori 62: 99-112, 1976
    18. Hagemeiter FB, Buzdar AU, Luna MA, et al: Causes of death in breast cancer: Clinicopathologic study. Cancer 46: 161-167, 1980
    19. Beahrs OH, Henson DE, Hutter RWP, et al, eds: Manual for staging of Cancer, ed 4. Philadelphia, JB Lippincott 1992
    20.Dodd GD: Radiation detection and diagnosis of breast cancer. Cancer 47: 1766-1769, 1981
    21. Kopans DB, Meyer JE, Sodowsky N: Breast imaging. N Engl J Med 310: 960-967, 1984
    22. Union Internationale Contre le cancer: TNM Atlas : Illustrated Guide to the classification of Malignant Tumours. Berlin, Springer-Verlag, 1997
    23. Gamel JW, Meyer JS, Feuer E, et al: The impact of stage and histology on the long-term clinical course of 163,808 patients with breast carcinoma. Cancer 77: 459-464, 1996
    24. Haagensen CD: Treatment of curable carcinoma of the breast. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2: 975-980, 1977
    25. Primary Therapy of Breast Cancer Study Group : Identification of breast cancer patients with high risk of early recurrence after radical mastectomy: II. Clinical and pathological correlations. Cancer 42: 2809-2826, 1978
    26. Fowble B, Gray R, Gilchrist K, Goodman RL, et al: Identification of a subgroup of patients with breast cancer and histologically positive axillary nodes receiving chemotherapy who may benefit from post-operative radiotherapy. J clin Oncol 6: 1107-1117, 1988
    27. Stefanik D, Goldberg R, Byrne P, et al: Local regional failure in patients treated with adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 3: 660-665, 1985
    28. Pierce LJ, Lichter AS. Post-mastectomy radiotherapy: More than local regional control. J clin Oncol 12: 444-446, 1994.
    29. Epstein AH, Connolly JL, Gelman R, et al: The predictors of distant relapse following conservative surgery and radiotherapy for early breast cancer are similar to those following mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 17: 755-760, 1989
    30. Crowe JP Jr, Gordon NH, Hubay CA, et al: Estrogen receptor determination and long-term survival of patients with carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet 173: 273-278, 1991
    31. Esteban JM, Ahn C, Battfora H, et al: Predictive value of estrogen receptors evaluated by quantitative immunohistochemical analysis in breast cancer. Am J Clin Patho 102 (suppl 1): S9-S19, 1994
    32. Hatschek T, Fagerberg G, Stal O, et al: Cytometric characterization and clinical course of breast cancer diagnosed in a population-based screening program. Cancer 64: 1074-1081, 1989
    33. Meyer JS, Province MA: S-phase fraction and nuclear size in long-term prognosis of patient with breast cancer. Cancer 74: 2287-2299, 1994
    34. Meyer JS, Friedman MS, Mc Crate MM, et al: Prediction of early course of breast carcinoma by thymidine labeling. Cancer 51: 1819-1886, 1983
    35. Tubiana M, Pejovic MH, Koscielny S, et al: Growth rate, kinetics of tumor cell proliferation and long-term outcome in human breast cancer. Int J Cancer 44: 17-22, 1989
    36. Bloom HJG, Richardson WW, Harries EJ: Natural history of untreated breast cancer (1805-1933) Br Med J 2: 213-221, 1962
    37. Clayton F, Hopkins CL: Pathologic correlates of prognosis in lymph node-positive breast carcinomas. Cancer 71: 780-790, 1993
    38. Fisher B: Some thoughts concerning the primary therapy of breast cancer. In St Arneault G, Band P, Israel L, eds: Recent Results in Cancer Research. Breast Cancer: A Multidisciplinary Approach, pp 150-163. Berlin, Springer Verlag, 1976
    39. Halsted WS: The results of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June 1889 to January, 1894. John Hopkins Hosp Bull 4: 297, 1894-1895
    40. Mc Whirter R: Simple mastectomy and radiotherapy in treatment of breast cancer. Br J Radiol 28: 128-139, 1955
    41. Kaae S, Johansen H: Does simple mastectomy followd by irradiation offer survival comparable to radical procedure? Int J radiat Oncol Biol Phys 2: 1163-1166, 1977
    42. Fisher B, Bauer M, Margolese R, et al: Five year results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and segmental mastectomy with or without radiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 312: 665-673, 1985
    43. Calle R, Vilcoq JR, Zafrani B, et al: Local control and survival of breast cancer treated by limited surgery followed by irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12: 873-878, 1986
    44. Vilcoq JR, Calle R, Stacey P, et al: The outcome of treatment by tumorectomy and radiotherapy of patients with operable breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Ph