มะเร็งเต้านม

บทบาทของเคมีบำบัดและฮอร์โมน

ผศ. นพ. ประยุทธ์ โรจน์พรประดิษฐ์

เคมีบำบัดและฮอร์โมนมีบทบาทอย่างมากในการรักษามะเร็งเต้านม ทั้งเพื่อมุ่งหวังให้หายขาด รักษาเสริม หรือรักษาเพื่อบรรเทาอาการ ในรอบ 10 ปีที่ผ่านมานี้ ได้มีการนำเอายาตัวใหม่ ๆ เหล่านี้มาใช้ทางคลินิค และได้ผลเป็นที่น่าพอใจ

บทบาทของเคมีบำบัดและฮอร์โมนในการรักษามะเร็งเต้านมพอจำแนกได้ดังนี้

1. การรักษาเสริม (Adjuvant chemotherapy) หมายความว่า ผู้ป่วยได้รับการรักษาเสริมต่อจากการรักษาหลัก (Definite treatment)
2. การรักษาในผู้ป่วยที่โรคแพร่กระจายแล้ว (Chemotherapy for metastatic disease)
3. การรักษานำ (Induction / Preoperative / Neoadjuvant / Primary Chemotherapy) หมายถึง

การรักษานำด้วยเคมีบำบัดก่อนการรักษาหลัก เพื่อประโยชน์ดังต่อไปนี้

1. ในผู้ป่วยซึ่งมะเร็งเป็นมากเฉพาะที่ (Locally advanced) หรือมะเร็งเป็นชนิด inflammatory breast cancer และไม่ได้กระจายไปอวัยวะอื่น ๆ ทำให้ก้อนมะเร็งเล็กลง ทำให้ผ่าตัดได้
2. ในผู้ป่วยที่มะเร็งปฐมภูมิใหญ่เกินกว่าที่จะทำ conservation breast surgery จะทำให้มะเร็งเล็กลง ทำ conservation surgery ได้
3. ในผู้ป่วยที่มะเร็งปฐมภูมิสามารถรับการรักษาด้วย conservation breast surgery ได้ แต่ให้เคมีบำบัดนำก่อน ทั้งนี้เพื่อทำให้ก้อนมะเร็งยุบลงมากขึ้น ผ่าตัดง่ายขึ้น cosmesis ดีขึ้น และที่สำคัญยังหวังว่าจะทำให้โอกาสการหายขาดสูงขึ้น หรืออย่างน้อยอัตราการหายจากโรคไม่ด้อยกว่าการให้เคมีบำบัดตามหลังการผ่าตัด (Adjuvant / Postoperative chemotherapy)

การรักษาเสริมด้วยยา (Adjuvant Systemic Treatment)

       ปัจจุบันเชื่อว่าในขณะที่ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมมาพบแพทย์ด้วยมะเร็งซึ่งจำกัดอยู่เฉพาะบริเวณ เต้านมนั้น ส่วนใหญ่ของผู้ป่วยมะเร็งได้กระจายเข้าสู่กระแสโลหิตแล้ว แต่อาจจะยังตรวจไม่ได้ (micrometastasis) หลักฐานที่สนับสนุนความเชื่อนี้พบได้ในรายงานต่าง ๆ โดยที่ผู้ป่วยกลุ่มนี้ ถึงแม้ได้รับการรักษาเสริมด้วยการฉายรังสีเพื่อควบคุมการกลับใหม่ของมะเร็งเฉพาะที่ ผู้ป่วยส่วนหนึ่งยังมีการกระจายไปยังอวัยวะอื่น ๆ1,2 ดังนั้นการรักษามะเร็งเต้านมเพื่อให้หายขาดนั้น จำเป็นต้องควบคุมการกลับเป็นใหม่เฉพาะที่ และการกระจายไปอวัยวะอื่น ๆ
       ในรอบ 40 ปี มานี้ ได้มีการศึกษาถึงการรักษาเสริมด้วยยา (เคมีบำบัดหรือฮอร์โมน) มากมายพบว่า การรักษาเสริมนี้มีบทบาทแน่นอนและมีประโยชน์ในผู้ป่วยหลายกลุ่ม4 ประโยชน์ในที่นี้หมายถึงการเพิ่มระยะปลอดโรค (disease free survival) และการหายขาดของโรค (survival) กลุ่มของ Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 1992 (EBCTCG) ได้วิเคราะห์โดยวิธี meta-analysis ของการรักษาเสริมในมะเร็งเต้านม จากรายงาน 133 randomized trials รวมจำนวนผู้ป่วยทั้งสิ้น 75000 คน พบว่า การรักษาเสริมนั้นสามารถลดการกลับเป็นใหม่ของโรคและการตายจากโรค (proportional reduction in the odds of relapse and death) ได้ 25% และประโยชน์ที่ได้จากการรักษาเสริมด้วยยานี้ ขึ้นกับอัตราเสี่ยงต่อการกลับเป็นใหม่ของโรค (absolute risk of recurrence) ของผู้ป่วยแต่ละกลุ่ม ผู้ป่วยในกลุ่มที่มีอัตราเสี่ยงสูงก็จะได้ประโยชน์มากกว่ากลุ่มที่มีอัตราเสี่ยงต่ำ

การประเมินอัตราเสี่ยง (Assessment of risk status)

       เพื่อที่จะได้ประโยชน์อย่างเต็มที่ต่อการให้การรักษาเสริมในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม หลังจากที่ได้รับการรักษาเฉพาะที่แล้ว จำเป็นต้องประเมินอัตราเสี่ยงของผู้ป่วยว่าจำเป็นต้องได้รับการรักษาเสริมหรือไม่ จำเป็นต้องเน้นไว้ว่าปัจจัยเสี่ยงของผู้ป่วยที่มีผลต่อการพยากรณ์ของโรคนั้นไม่จำเป็นเสมอไปที่จะบอกถึงการตอบสนองของโรคต่อยา (prediction of response) ปัจจัยเสี่ยงต่าง ๆ มีดังนี้

ต่อมน้ำเหลืองบริเวณรักแร้ (Axillary nodal status) 

       เป็นปัจจัยที่บอกพยากรณ์โรคที่สำคัญที่สุด และจำนวนต่อมน้ำเหลืองที่ถูกลุกลามโดยมะเร็งนั้นขึ้นกับขนาดของมะเร็งปฐมภูมิด้วย5 ผู้ป่วยที่มีมะเร็งลุกลามไปต่อมน้ำเหลืองจะมีพยากรณ์โรคเลวกว่าผู้ป่วยที่โรคไม่ได้ลุกลามไปต่อมน้ำเหลือง ตารางต่อไปนี้แสดงระยะปลอดโรคในกลุ่มผู้ป่วยที่มีสถานะต่อมน้ำเหลืองต่าง ๆ

       นอกจากนี้ในผู้ป่วยที่มะเร็งไม่ได้ลุกลามไปต่อมน้ำเหลืองนั้น ยังมีกลุ่มย่อยที่มีพยากรณ์โรคไม่ดีนัก จาก St. Gallen conference 19958 ได้ แบ่งผู้ป่วยกลุ่มนี้ออกเป็น 3 กลุ่มย่อย ซึ่งมีอัตราเสี่ยงต่อการกลับเป็นใหม่ของโรคต่าง ๆ กัน โดยอาศัย ขนาดของมะเร็งปฐมภูมิ พยาธิสภาพ ER status และอายุ เป็นตัวแบ่ง ดังตารางที่ 1
 

ตารางที่ 1 Risk groups ในผู้ป่วย node-negative

ER estrogen receptor

a It was generally agreed that pathological tumor size (of invasive component) was the most important prognostic factor for defining additional risk of relapse.
b ER status and grade are expressions of the malignant tranformation of the tumor cell, and it is difficult to precisely dichotomize these features to indicate a good versus bad prognosis.
c Patients who develop breast cancer at an early age are considered to be at high risk of relapse, although an exacr age threshold for this increased risk has not been defined. While acknowl edging this fact, the Panel did not accept age as a factor for influencing the choice of treatment (chemotherapy or endocrine therapy).

Classication of patients with node-negative disease into three risk groups, according to the consensus Panel recommendations made at the 1995 St. Gallen Conference (adapted from Goldhirsch et al. 1995)พบว่าในกลุ่มที่เป็น high-risk และ good-risk ควรจะได้รับการรักษาเสริมด้วยยา ส่วนในกลุ่มที่เป็น low/minimal risk นั้น การรักษาเสริมด้วยยาอาจไม่จำเป็น

สภาวะประจำเดือน (Menopausal status) มะเร็งเต้านมในผู้ป่วยวัยก่อนหมดประจำเดือนนั้น (premenopause) มักจะรุนแรงกว่าในกลุ่มซึ่งหมดประจำเดือนแล้ว (postmenopause) ในผู้ป่วยที่ไม่แน่ใจ ในสภาวะประจำเดือนอาจใช้วิธีการตรวจ estrogen activity จาก vaginal cytology หรือหาระดับ follicle stimulating hormone (FSH) หรือ estradiol Hormone receptor status ซึ่งได้แก่ estrogen receptor (ER) และ progesterone receptor (PR) โดยทั่วไปพบว่า Premenopause ER+ ประมาณ 60% ของผู้ป่วย Postmenopause ER+ ประมาณ 80% ของผู้ป่วย All patients PR+ ประมาณ 60% ของผู้ป่วย ER+,PR+ ประมาณ 50% ของผู้ป่วย ER-, PR- ประมาณ 20% ของผู้ป่วย
ในผู้ป่วยที่มี negative receptor จะมีพยากรณ์ของโรคและการตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮอร์โมนเลวกว่าในกลุ่มที่มี positive receptor ขนาดของมะเร็งปฐมภูมิ ผู้ป่วยที่มีขนาดมะเร็งปฐมภูมิเล็กกว่า 2 ซม. จะมีพยากรณ์โรคดีกว่าผู้ที่มีมะเร็งปฐมภูมิใหญ่ Oncogene expression มะเร็งที่มี expression ของ tumor suppressor gene เช่น p53 หรือ proto-oncogenes เช่น c-erb B2 และ bcl-2 มักมีพยากรณ์โรคที่เลวกว่า

แนวทางการรักษาเสริมด้วยยา (Treatment guidelines)

แนวทางการรักษาเสริมนั้น ได้แสดงไว้ในตารางที่ 2 และตาม Consensus Panel Recommendations, St. Gallen Cenferences 1992, 19958

 ตารางที่ 2 การรักษาเสริมในผู้ป่วย negative lymph node

Abbreviations:

N- node-negative disease
N+ node-positive disease
R- estrogen/progesterone receptor-negative
R+ estrogen/progesterone receptor-positive
DCIS ductal carcinoma in situ
CTX polychomotherapy
OA ovarian ablation
TAM tamoxifen; PBSC, peripheral blood stem cell support
ABMT autologous bone marrow transplantation

Italics indicate that the adjuvant treatment option thus marked is still investigational.
Guidelines for adjuvant therapy of node-negative operable breast cancer, according to the Consensus Panel recommendations drawn up at the 1992 and 1995 St. Gallen Conferences.

ตารางที่ 3 การรักษาเสริมในผู้ป่วย positive lymph node

Lymphonode positive patients
< 10 Nodes > 10 Nodes Elderly (> 70 years)
Premenopausal Postmenopausal
R+ R- R+ R- R+ R-
CTX CTX TAM CTX Intensified TAM CTX
or OA TAM+CTX CTX + TAM CTX (if tolerated)
CTX+TAM then CTX + TAM
CTX+OA Consider1 : A+TAM TAM in R+
GnPH analogue High-dose CTX
+ PBSC or ABMT

Abbreviations:

N- node-negative disease CTX polychomotherapy
N+ node-positive disease OA ovarian ablation
R- estrogen/progesterone receptor-negative TAM tamoxifen
R+ estrogen/progesterone receptor-positive PBSC peripheral blood stem cell support
DCIS ductal carcinoma in situ ABMT autologous bone marrow transplantation
Italics indicate that the adjuvant treatment option thus marked is still investigational
Guidelines for adjuvant therapy of node-positive operable breast cancer, according to the Consensus Panel recommendations drawn up at the 1992 and 1995 St. Gallen Conferences.

การรักษาเสริมด้วยเคมีบำบัดและฮอร์โมนร่วมกัน

Premenopause, LN (+), Receptor (+) ผู้ป่วยที่ได้รับ tamoxifen 5 ปี หลังจากครบเคมีบำบัดเสริม สามารถลดอัตราการกลับเป็นใหม่ของโรคได้อย่างชัดเจนและ St.Gallen Consensus Panel ยอมรับเป็นวิธีการรักษามาตรฐานสำหรับผู้ป่วยกลุ่มนี้
Postmenopause, LN (+), Receptor (+) โดยปกติแล้ว tamoxifen เป็นยาหลักในผู้ป่วยกลุ่มนี้แต่มีรายงานว่าการเพิ่มเคมีบำบัดในผู้ป่วยกลุ่มนี้สามารถควบคุมโรคได้ดีขึ้น12, 13, 14 และชัดเจนในผู้ที่หมดประจำเดือนที่มีอายุน้อย ต่อมน้ำเหลืองมาก และต้องใช้ร่วมกับเคมีบำบัดที่มี anthracyclines หรือ classical CMF15
LN (-), Receptor (+) จากรายงานของ NSABP B-2016 การให้ CMF หรือ MF ร่วมกับ tamoxifen สามารถเพิ่มระยะปลอดโรค อย่างไรก็ตามประโยชน์นี้จะชัดเจนในกลุ่มผู้ป่วยที่อายุน้อย และมะเร็งปฐมภูมิใหญ่
ควรจะให้เคมีบำบัด/ฮอร์โมน พร้อมกัน (concurrent) หรือตามกัน (sequential) ปัญหานี้ยังมีการศึกษาอยู่12 แต่พบว่าที่ 4 ปีหลังเริ่มรักษาในผู้ป่วย postmenopause, LN (+), receptor (+) ไม่มีความแตกต่างระหว่างการรักษาด้วย CAF แล้วตามด้วย tamoxifen 5 ปี หรือ CAF พร้อม ๆ กับ tamoxifen แต่การให้การรักษาพร้อม ๆ กันนั้นมีอุบัติการของ thromboembolic events สูงกว่า

ตารางที่ 4 แสดงเคมีบำบัดที่ใช้บ่อยในการรักษาเสริม
ตารางที่ 4 เคมีบำบัดที่ใช้ในการรักษาเสริม (Popular Chemotherapy Regimens Useful in the Adjuvant Therapy of Breast Cancer)

Reference

1. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Effects of radiotherapy and surgery in early breast cancer: an overview of the randomized trials. N Engl J Med 1995; 333: 1444.
2. Fisher B, Redmond C, Poisson R, et al. Eight-year results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1989; 320: 822.
3. Bonadonna G, Valagussa P. Combined modality approach for high-risk breast cancer. The Milan Cancer Institute experience. Surg Clin North Am 1995; 4: 701-14.
4. Early Breast Cancer Trialist Cooaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy.Lancet 1992; 339: 1-15, 71-85.
5. Koscielny S et al. The natural history of human breast cancer. The relationship between involvement of axillary lymph nodes and the initiation of distant metastases. Br J Cancer 1989; 59: 775.
6. Yeh I et al. Pathological assessment and pathological prognostic factors in operable breast cancer. In: Fowble B et al. (eds) Breast cancer treatment. Mosby Year Book, St. Louis 1991.
7. Nemoto T et al. Management and survival of female breast cancer. Results of a national survey by the American College of Surgeous. Cancer 45: 2917-2924, 1980.
8. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al: Meeting highlights: International consensus panel on the treatment of primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 90: 1601-1608, 1998.
9. Eschborn VB. Oncology in practice: Systemic treatment of breast cancer. Springer-Verlag, Heidelberg, 1996: 18.
10. Davidson N, O’Neill A, Vukov A, et al: Effect of chemohormonal therapy in premenopausal node (+), receptor (+) breast cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group phase III Intergroup trial (E5188, INT-0101). Proc Am Soc Clin Oncol 18: 67a, 1999 (abstr 249)
11. Tormey DC, Gray R, Abeloff MD, et al: Adjuvant therapy with a doxorubicin regimen and long-term tamoxifen in premenopausal breast cancer patients: An Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 10: 1848-1856, 1992.
12. Albain K, Green S, Osborne K, et al: Tamoxifen (T) versus cyclophosphamide, adriamycin, and 5-FU plus either concurrent or sequential T in postmenopausal receptor (+), node (+) breast cancer: A Southwest Oncology Group phase II Intergroup trial (SWOG-8814, INT-0100). Proc Am Soc Clin Oncol 16: 128a, 1997 (abstr 450)
13. Fisher B, Redmond C, Legault-Poisson S, et al: Postoperative chemotherapy and tamoxifen compared with tamoxifen alone in the treatment of positive-node breast cancer patients aged 50 years and older with tumors responsive to tamoxifen: Results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-16. J Clin Oncol 8: 1005-1018, 1990.
14. International Breast Cancer Study Group: Effectiveness of adjuvant chemotherapy in combination with tamoxifen for node-positive postmenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol 15: 1385-1394, 1997.
15. Goldhirsch A, Coates AS, Colleoni M, et al: Adjuvant chemoendocrine therapy in postmenopausal breast cancer: Cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil dose and schedule may make a difference—International Breast Cancer Study Group. J clin Oncol 16: 1358-1362, 1998.
16. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al: Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 89: 1673-1682, 1997.
17. Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S. Disease of the Breast. Philadelphia, Lippincott-Raven 1996: 562.
18. Henderson IC. Adjuvant systemic therapy of early breast cancer. In: Harris JR, Hellman SA, et al eds. Breast diseases, ed 2. Philadelphia, JB Lippincott, 1991: 427.
19. Goldhirsch A, Gelber RD, Castiglione M, The magnitude of endocrine effects of adjuvant chemotherapy for premenopausal breast cancer patients. Ann Oncol 1990; 1: 183-188.
20. Goldhirsch A, Gelber RD, Endocrine therapies of breast cancer. Semin Oncol 1996; in press.
21. Devita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. New York: Lippincott-Raven, 1997: 1594.

การรักษาเสริมด้วยยา (Adjuvant Systemic Treatment)

       ปัจจุบันเชื่อว่าในขณะที่ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมมาพบแพทย์ด้วยมะเร็งซึ่งจำกัดอยู่เฉพาะบริเวณ เต้านมนั้น ส่วนใหญ่ของผู้ป่วยมะเร็งได้กระจายเข้าสู่กระแสโลหิตแล้ว แต่อาจจะยังตรวจไม่ได้ (micrometastasis) หลักฐานที่สนับสนุนความเชื่อนี้พบได้ในรายงานต่าง ๆ โดยที่ผู้ป่วยกลุ่มนี้ ถึงแม้ได้รับการรักษาเสริมด้วยการฉายรังสีเพื่อควบคุมการกลับใหม่ของมะเร็งเฉพาะที่ ผู้ป่วยส่วนหนึ่งยังมีการกระจายไปยังอวัยวะอื่น ๆ ดังนั้นการรักษามะเร็งเต้านมเพื่อให้หายขาดนั้น จำเป็นต้องควบคุมการกลับเป็นใหม่เฉพาะที่ และการกระจายไปอวัยวะอื่น ๆ ในรอบ 40 ปี มานี้ ได้มีการศึกษาถึงการรักษาเสริมด้วยยา (เคมีบำบัดหรือฮอร์โมน) มากมาย พบว่า การรักษาเสริมนี้มีบทบาทแน่นอนและมีประโยชน์ในผู้ป่วยหลายกลุ่ม ประโยชน์ในที่นี้หมายถึงการเพิ่มระยะปลอดโรค (disease free survival) และการหายขาดของโรค (survival) กลุ่มของ Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group 1992 (EBCTCG) ได้วิเคราะห์โดยวิธี meta-analysis ของการรักษาเสริมในมะเร็งเต้านม จากรายงาน 133 randomized trials รวมจำนวนผู้ป่วยทั้งสิ้น 75000 คน พบว่า การรักษาเสริมนั้นสามารถลดการกลับเป็นใหม่ของโรคและการตายจากโรค (proportional reduction in the odds of relapse and death) ได้ 25% และประโยชน์ที่ได้จากการรักษาเสริมด้วยยานี้ ขึ้นกับอัตราเสี่ยงต่อการกลับเป็นใหม่ของโรค (absolute risk of recurrence) ของผู้ป่วยแต่ละกลุ่ม ผู้ป่วยในกลุ่มที่มีอัตราเสี่ยงสูงก็จะได้ประโยชน์มากกว่ากลุ่มที่มีอัตราเสี่ยงต่ำ

มะเร็งเต้านมเป็นมากเฉพาะที่ (Locally Advanced Breast Cancer, LABC)

       นิยามของ LABC ค่อนข้างจะหลากหลายแล้วแต่ละสถาบัน แต่ในที่นี้จะหมายถึงโรคในระยะ (UICC) ที่ III และ IV (กระจายไปเฉพาะต่อมน้ำเหลืองไหปลาร้า) และยกเว้น inflammatory breast cancer ซึ่งจะกล่าวในบทต่อไปเป็นที่ทราบกันดีแล้วว่าผู้ป่วย LABC ส่วนใหญ่มักมีมะเร็งกระจายเข้ากระแสเลือดแล้วตั้งแต่ก่อนรักษา โอกาสที่จะรักษาให้หายขาดนั้นอาจจะไม่มาก แต่โดยทั่วไปพบว่าผู้ป่วยกลุ่มนี้อยู่ได้นานพอสมควร ดังนั้นจุดมุ่งหมายของการรักษาผู้ป่วย LABC นอกจากจะหวังผลให้หายแล้ว ในกลุ่มที่ไม่มีโอกาสหายนั้นควรพยายามรักษาเพื่อให้มีระยะปลอดโรคนานที่สุด โดยเฉพาะการควบคุมโรคเฉพาะที่ (local control, LC) มีคุณภาพชีวิตดีที่สุด และมีภาวะแทรกซ้อนจากรักษาน้อยที่สุด
       การรักษาด้วยรังสีอย่างเดียวในผู้ป่วยที่ผ่าตัดไม่ได้นั้น ได้ LC ประมาณ 30% ถึง 70% และ 5-YS 10%-30% 2, 3 การเพิ่ม LC นั้น จำเป็นต้องเพิ่มปริมาณรังสี ซึ่งทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนสูงขึ้น4, 5 ดังนั้นในผู้ป่วยที่ผ่าตัดได้ควรจะได้รับการผ่าตัดร่วมกับการฉายรังสี ซึ่งได้ LC 80%-90% 6, 7, 8, 9, 10, 11 และ 5-YS 33%-50% 6,7, 8, 9, 10, 11 อย่างไรก็ตามถึงแม้จะสามารถเพิ่ม LRC แต่ปัญหาในผู้ป่วยกลุ่มนี้คือ การกระจายไปเข้ากระแสเลือดไปยังอวัยวะอื่น ๆ (distant metastasis, DM) ดังนั้นจึงมีการนำเคมีบำบัดมารักษาร่วม โดยมักจะใช้เคมีบำบัดรักษานำ (induction chemotherapy) หรือรักษาเสริม (adjuvant chemotherapy) โดยทั่ว ๆ ไป เคมีบำบัดจะให้ objective response 70%-90% และมี clinical complete response 16%-50%

การใช้เคมีบำบัดรักษานำ (induction chemotherapy) เพื่อหวังผล

เพื่อให้การหายจากโรคสูงขึ้น
เพื่อเพิ่มการควบคุมโรคเฉพาะที่
เพื่อทำ breast-conserving surgery
Randomized trials ซึ่งใช้เคมีบำบัดในการรักษาร่วมแสดงไว้ในตารางที่ 1

Breast Conserving Therapy (BCT)

       ที่ Ochsner Clinic25 ได้ศึกษาผู้ป่วย LABC ซึ่งได้รับการรักษานำด้วยเคมีบำบัด แล้วทำ mastectomy ทั้งนี้เพื่อศึกษาว่า ผู้ป่วยในกลุ่มนี้สามารถที่จะรักษาด้วย BCT ได้หรือไม่ พบว่า ในผู้ป่วยที่มะเร็งปฐมภูมิลุกลามไปยังผิวหนัง (T4) หรือ มีการลุกลามไปต่อมน้ำเหลือง N2 N3 ผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมีโอกาสที่จะรับการรักษาด้วย BCT ได้น้อยมาก แต่ในผู้ป่วย T3 N0 หรือ T3 N1 นั้น 60% สามารถรับการรักษาด้วย BCT หลังได้เคมีบำบัดแล้ว รายงานจาก Instituto Nazionale Tumori ใน Milan ประเทศ Italy พบว่า การให้เคมีบำบัดก่อนผ่าตัดสามารถลดขนาดของมะเร็งปฐมภูมิให้เล็กกว่า 3 ซม. จากเดิม 3-4 ซม. ใน 98% ของผู้ป่วย จาก 4.1-5 ซม. ใน 80% ของผู้ป่วย26 จาก 5.1-6 ซม. ใน 79% ของผู้ป่วย และจากโต กว่า 6 ซม. ใน 27% ของผู้ป่วย 27, 28 ผลการศึกษาจาก randomized trials ต่าง ๆ พบว่า การรักษาวิธีนี้ได้ผลไม่แตกต่างจากการให้เคมีบำบัดหลังผ่าตัด29, 30, 31, 32, 33, 34

Reference

1. Hermanek P, Sobin LH, UICC, TNM Classification of Malignant Tumours. 4th ed. Springer-Verlag, Berlin 1987.
2. Hortobagyi GN, Ames FC, Buzdar AU et al: Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery, and radiation therapy, Cancer 62: 2507-2516, 1988.
3. Thomas, F.; Arriagada, R.; Mouriesse, H: Radical radiotherapy alone in non-operable breast cancer: The major impact of tumor size and histological grade on prognosis. Radiothera. Oncol. 13: 267; 1988.
4. Puthawala AA, Syed AM, Sheikh KM, Gowdy RA, McNamara CS. Combined external and interstitial irradiation in the treatment of stage III breast cancer. Radiology 153: 813-816, 1984.
5. Spanos WJ, Montague ED, Fletcher GH. Late complications of radiation only for advanced breast cancer. Int J Rad Oncol Biol Phys 6: 1473-1476, 1980.
6. Atkins H, Horrigan W: Treatment of locally advanced carcinoma of the breast with roentgen therapy and simple mastectomy. AJR 85: 869-875, 1961.
7. Fletcher GH: Local results of irradiation in the primary management of localized breast cancer. Cancer 29: 545-551, 1972.
8. Zucali R, Uslenghi C, Kenda R et al: Natural history and survival of inoperable breast cancer treated with radiotherpy and radiotherapy followed by radical mastectomy. Cancer 37: 1422-1431, 1976.
9. Bedwined J, Rao DV, Perez C et al: Stage III and localized stage IV breast cancer: irradiation alone vs. irradiation plus surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 8: 31-36, 1982.
10. Toonkel L, Fix I, Jacobson L et al: Locally advanced breast carcinoma: results with combined regional therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12: 1583-1587, 1986.
11. Graham MV, Perez CA, Kuske RR et al: Locally advanced (noninflammatory) carcinoma of the breast: results and comparison of various treatment modalities. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21: 311-318, 1991.
12. Perry MC. The chemotherapy source book baltimore, Williams & Wilkins 1992
13. Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S. Disease of the Breast. Philadelphia, Lippincott-Raven 1996: 587
14. Schaake-Koning C, Van der Linden EH, Hart G et al: Adjuvant chemo and hormonal therapy in locally advanced breast cancer: a randomized clinical study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 11: 1759-1763, 1985.
15. Serrou B, Sancho-Garnier H, Cappelaere P et al: Follow-up results from a randomized trial for T3 and T4 breast cancer patient: previous BCG immunotherapy improves response to chemotherapy in the relapse patient. P. 157. In Mathe G, Bonadonna G, Salmon S (eds): Adjuvant Therapies of Cancer. Springer-Verlag, New York, 1982.
16. Derman D, Browde S, Rad M et al: Adjuvant chemotherapy for stage III breast cancer a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 17: 257-261, 1989.
17. Rubens R, Bartelink H, Engelsman E et al: Locally advanced breast cancer: the contribution of cytotoxic and endocrine treatment to radiotherapy. Eur J Cancer Clin Oncol 25: 667-678, 1989.
18. Klefstrom P, Grohn P, Heinonen E et al: Adjuvant postoperative radiotherapy, chemotherapy, and immunotherapy in stage III breast cancer. Cancer 60: 936-942, 1987.
19. Caceres E, Zaharia M, Lingan M et al: Combined therapy of stage III adenocarcinoma of the breast, abstracted. Proc Am Assoc Cancer Res 21: 199, 1989.
20. Buchholz TA, Austin-Seymour MM, Moe RE, Ellis GK, et al. Effect of delay in radiation in the combined modality treatment of breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 26: 23-35, 1993.
21. Buzdar AU, Kau SW, Smith TL, Ames F, et al. The order of administration of chemotherapy and radiation and its effect on the local control of operable breast cancer. Cancer 71: 3680-3684, 1993.
22. Pierce LJ, Lippman M, Ben-Baruch N, Swain S, O’shaughnessy J, Bader JL, et al. The effect of systemic therapy on local-regional control in locally advanced breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23: 949-960, 1992.
23. Hortobagyi GN, Ames FC,. Buzdar AU, et al. Management of stage III primary breast cancer with primary chemotherapy, surgery, and radiation therapy. Cancer 62: 2507-2516, 1988.
24. Swaqin SM. Selection of therapy for stage III breast cancer. Surg Clin North Am, 1990, 70, 1061.
25. Kuske RR, Farr GH, Harris K, Bolton JS, Sardi A, McKinnon WH, Kardinal CG, Cole J, Pickett TK, Graham MLV, Fineberg B: Is breast preservation possible in women with large, locally advanced breast cancers ? J LA State Med Soc 145: 165-167, 1993.
26. Veronesi U, Bonadonna G, Zurrida S, et al: Conservation therapy after primary chemotherapy in large carcinomas of the breast. Ann Surg 222: 612-618, 1995.
27. Bonadonna G, Veronesi U, Brambilla C, et al: Primary chemotherapy to avoid mastectomy in tumors with diameters of three centimeters or more. J Natl Cancer Inst 82: 1539-1545, 1990.
28. Bonadonna G: From adjuvant to neo-adjuvant chemotherapy in high-risk breast cancer: The experience of the Milan Cancer Institute. Int J Cancer 55: 1-4, 1993.
29. Makris A, Powles TJ, Ashley SE, et al: A randomized trial of neoadjuvant chemoendocrine therapy in operable breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 15: 96, 1996 (abstr)
30. Dilhuydy JM, Durand M, Mauriac L, et al: Operable breast cancer > 3 cm: Results of a randomized study comparing immediate mastectomy versus neoadjuvant chemotherapy and attempt of conservative treatment. Radiother Oncol 24: S4. 1992 (suppl: abstr).
31. Mauriac L, Durand M, Dilhuydy JM, et al: Randomized trial comparing induction chemotherapy to mastectomy for operable breast cancer larger than 3 cm. Breast Cancer Res Treat 23: 181, 1992 (abstr).
32. Scholl Sm, Fourquet A, Asselain B, et al: Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients with tumour considered too large for breast conserving surgery: Preliminary results of a randomized trial: S6. Eur J Cancer 30A: 645-652, 1994.
33. Scholl SM, Asselain B, Beuzeboc P, et al: Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients with tumors considered too large for breast conserving surgery. An update. Proc Am Soc Clin Oncol 14: 125, 1995 (abstr).
34. Tubiana-Hulin M, van de Velde C. Julien JP: Pre-operative chemotherapy in operable breast cancer (10902). Eur J Cancer 30A:S37, 1994 (suppl 2; abstr).

Inflammatory Breast Cancer (IBC)

       IBC เป็นโรคที่มีพยากรณ์โรคเลยร้ายมาก การลุกลามเป็นไปอย่างรวดเร็ว ทั้งเฉพาะที่และกระจายไปอวัยวะอื่น ๆ การลุกลามเฉพาะที่นั้น สามารถไปได้ทุกทิศทาง จากผิวหนังของเต้านมไปยัง เต้านมด้านตรงข้าม ลุกลามไปด้านหลังผ่าน posterion axillary line ด้านบนไปยังบริเวณไหปลาร้า และด้านล่างไปยังบริเวณสะดือ พบว่าเมื่อผู้ป่วยมาพบแพทย์นั้นโรคได้กระจายเข้าสู่กระแสเลือดไปยังอวัยวะอื่น ๆ (และสามารถตรวจพบได้) ประมาณ 17-36%1, 2, 3 และจะสูงถึง 67% ใน 1 ปีหลังวินิจฉัย4 พบ mulfifocality และ mutticentricity ได้บ่อย5 อุบัติการณ์การกระจายไปต่อมน้ำเหลืองสูงมาก ถึงแม้หลังได้รับเคมีบำบัดก็ตาม ซึ่งพบได้ถึง 70-100% 2, 6, 7, 8, 9, 10
       มะเร็งเต้านมชนิดนี้จะรักษาเหมือนกับ LABC โดยที่ต้องใช้เคมีบำบัดร่วมกับการรักษาเฉพาะที่ การรักษาด้วยการผ่าตัดหรือการฉายรังสีอย่างเดียวจะได้ผลการรักษาไม่ดีนัก สามารถควบคุมโรคเฉพาะที่ประมาณ 25-50% median survival ประมาณ 12-18 เดือน และโอกาสอยู่รอด 5 ปี ประมาณ 5-10% 11 เพราะโรคมักจะมีการกระจายไปแล้วตั้งแต่ก่อนรักษาจึงทำให้การรักษาเฉพาะที่ได้ผลไม่ดีนัก ในปัจจุบันการรักษา IBC มักจะใช้การรักษาร่วมโดยให้เคมีบำบัดนำ (อาจใช้ฮอร์โมนในผู้ป่วยบางกลุ่ม) ตามด้วยการรักษาเฉพาะที่ด้วยผ่าตัด หรือฉายรังสี หรือสองอย่างร่วมกัน แล้วตามด้วยเคมีบำบัดอีก ทำให้ผลการรักษาดีขึ้นคือ มี median survival 36-48 เดือน12, 13 การกลับเป็นใหม่เฉพาะที่ 15% โอกาสอยู่รอด 5 ปี สูงถึง 40-50% 14, 15 การตอบสนองของมะเร็งต่อเคมีบำบัดสูงถึง 70-95% (objective response) และมี complete response 15-35%16, 17, 18 พบว่า การตอบสนองของมะเร็งต่อเคมีบำบัดนำ มีความสัมพันธ์กับระยะปลอดโรค (disease-free survival) และการควบคุมโรคเฉพาะที่ (locoregional control)19, 20 ส่วนการรักษาเฉพาะที่นั้นพบว่าการใช้การผ่าตัดร่วมกับการฉายรังสี จะให้การควบคุมโรคเฉพาะที่ดีกว่าการใช้การผ่าตัดอย่างเดียว หรือการฉายรังสีอย่างเดียว21, 22, 23

Referenced

1. Haagensen CD: Inflammatory carcinoma of the breast in Haagensen CD (ed): Diseases of the Breast. Philadelphia, PA, Sauders, 1971, pp 576-584.
2. Chevallier B, Bastit P, Graic Y, et al: The Centre H. Becquerel studies in inflammatory non metastatic breast cancer. Combined modality approach in 178 patients. Br J Cancer 67: 594-601, 1993.
3. Taylor G, Meltzer A: Inflammatory carcinoma of the breast. Am J Cancer 33: 33-49, 1938.
4. Kuske RR. Diagnosis and management of inflammatory breast cancer. Semin Rad Oncol 4: 270-282, 1994.
5. Lucas F, Perez-Mesa C: Inflammatory carcinoma of the breast. Cancer 41: 1595-1605, 1978.
6. Lamb CC, Eberlein TJ, Parker LM, et al: Results of radical radiotherapy for inflammatory breast cancer. Am J Surg 162: 236-242, 1991.
7. Donegan WL, Padrta B: Combined therapy for inflammatory breast cancer. Arch Surg 125: 578-582, 1990.
8. Israel L, Breau JL, Morere JF: Two years of high dose cyclophosphamide and 5-fluorouracil followed by surgery after 3 months for acute inflammatory breast carcinomas: A phase II study of 25 cases with a median follow-up of 35 months. Cancer 57: 24-28, 1986.
9. Schafer P, Alberto P, Forni M, et al: Surgery as part of a combined modality approach for inflammatory breast carcinoma. Cancer 59: 1063-1067, 1987.
10. McCready DR, Hortobagyi GN, Kau SW, et al: The prognostic significance of lymph node metastases after preoperative chemotherapy for locally advanced breast cancer. Arch Surg 124: 21-25, 1989.
11. Sherry MM, Johnson DH, Page DL, et al. Inflammatory carcinoma of the breast. Am J Med 79: 355, 1985.
12. Fields JN, Kuske RR, Perez CA, et al. Prognostic factors in inflammatory breast cancer. Cancer 63: 1225, 1989.
13. Maloisel F, Dufour P, Bergerat JP, et al. Results of initial doxorubicin, 5-fluorouracil, and cyclophosphamide combination chemotherapy for inflammatory carcinoma of the breast. Cancer 65: 851, 1990.
14. Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE. Clinical Oncology. New York, Churchil Livingstone 1995: 1684-1686.
15. Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Hellman S. Sisease of the Breast Philadelphia, Lippincott-Raven 1996: 590-592.
16. DeLena M, Zucali R, Viganotti G, et al: Combined chemotherapy-radiotherapy approach in locally advanced (T3-T4) breast cancer. Cancer Chemotherapy Pharmacol 1: 53-59, 1978.
17. Hortobagyi GN, Blumenschein GR, Spanos W, et al: Multimodal treatment of locoregionally advanced breast cancer. Cancer 51: 763-768, 1983.
18. Danforth DN, Lippman ME, McDonald H, et al: Effect of preoperative chemotherapy on mastectomy for locally advanced breast cancer. Am Surg 56: 6-11, 1990.
19. Thoms W, McNeese M, Fletcher G et al: Multimodal treatment for inflammatory breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 17: 739-745, 1989.
20. Maloisel F, Dufour P, Bergerat J eta al: Results of initial doxorubicin, 5-fluorouracil, and cyclophosphamide combination chemotherapy for inflammatory carcinoma of the breast. Cancer 65: 851-855, 1990.
21. Fastenberg N, Buzdas A, Montague E et al: Management of inflammatory carcinoma of the breast. Am J Clin Oncol 8: 234-141, 1985.
22. Brun B, Otmezguine Y, Feuilhade F et al: Treatment of inflammatory breast cancer with combination chemotherapy and mastectomy versus breast conservation. Cancer 61: 1096-1103, 1988.
23. Pierce L, Lippman M, Ben-Baruch N et al: The effect of systemic therm on local-regional control in locally advanced breast cancer. Int J Radia Oncol Biol Phys 23: 949-960, 1992.

การรักษาในระยะที่โรคแพร่กระจายแล้ว (Treatment of Metastatic Disease)

       การกระจายของมะเร็งไปยังอวัยวะอื่น ๆ บ่งถึงโรคซึ่งรักษาไม่หายแล้ว แต่ผู้ป่วยอาจมีชีวิตอยู่ได้นาน โดยเฉลี่ยอาจอยู่ได้ 2-3 ปี ดังนั้นการเลือกวิธีการรักษา (เคมีบำบัด รังสีรักษาหรือการผ่าตัด) ควรคำนึงถึงแต่ละอวัยวะที่โรคกระจายไป อาการที่เกิดจากอวัยวะต่าง ๆ เหล่านั้น และคาดระยะเวลาที่ผู้ป่วยอาจจะมีชีวิตอยู่ โดยจุดมุ่งหมายการรักษานั้นจะต้องบรรเทาอาการให้ผู้ป่วย ให้ผู้ป่วยอยู่ได้นานที่สุดด้วยคุณภาพชีวิตที่ดีที่สุด และสิ้นเปลืองค่าใช้จ่ายในการรักษาน้อยที่สุด เพื่อประเมินพยากรณ์ของโรค และเลือกวิธีการรักษาให้กับผู้ป่วย ผู้ป่วยควรได้รับการตรวจร่างกายอย่างละเอียด ตรวจเลือด เอ็กซเรย์ปอด ตรวจกระดูก (bone scan) CT scan หรือ MRI ตามความจำเป็นและตรวจ serum markers (CEA, CA15-3) การรักษาเพื่อบรรเทาอาการผู้ป่วยนั้นอาจใช้การผ่าตัด รังสีรักษา เคมีบำบัดหรือฮอร์โมน ในที่นี้จะกล่าวเฉพาะการรักษาด้วยเคมีบำบัดหรือฮอร์โมนเท่านั้น การเลือกใช้เคมีบำบัด หรือฮอร์โมนในการรักษานั้น ขึ้นกับปัจจัยต่าง ๆ เช่น ตำแหน่งที่มะเร็งกระจายไป ตัวผู้ป่วยเอง หรือพยาธิสภาพของตัวมะเร็ง สามารถแบ่งกลุ่มผู้ป่วยเป็น 2 กลุ่มใหญ่ ๆ ตามพยากรณ์ของโรคดังนี้ 1

1. กลุ่มที่มีพยากรณ์โรคดี ผู้ป่วยในกลุ่มนี้จะมีการดำเนินของโรคช้า ตอบสนองดีต่อการรักษาด้วยฮอร์โมน และมีระยะปลอดโรค (disease free survival) นานกว่า ซึ่งได้แก่ผู้ป่วยที่มีลักษณะดังนี้
       - hormonal receptors บวก2, 3, 4, 5
       - มะเร็งไม่ได้กระจายไป visceral organs6, 7
       - จำนวนอวัยวะที่มะเร็งกระจายไป พบว่ายิ่งน้อยการพยากรณ์จะดีกว่าโรคกระจายไปหลาย ๆ อวัยวะ8
       - ผู้ป่วยที่มีระยะปลอดโรคยาว (นับตั้งแต่การวินิจฉัยและรักษามะเร็งครั้งแรกจนเกิดการกระจาย)
       - สภาพทั่วไปของผู้ป่วย (performance status) ดี
       - ช่วงเวลาที่จบ adjuvant chemotherapy จนกระทั่งโรคกระจายมีระยะยาว

2. กลุ่มที่มีพยากรณ์โรคไม่ดี จะเป็นผู้ที่ป่วยที่มีลักษณะตรงข้ามกับกลุ่มที่ 1 โดยเฉพาะมีการกระจายไปยัง visceral organ สมอง และ hormonal receptor ลบ
หลักการรักษาคือ ผู้ป่วยที่อยู่ในกลุ่มที่มีพยากรณ์โรคดีควรรักษาด้วยฮอร์โมนก่อน เพราะอาการข้างเคียงพบได้น้อยกว่าเคมีบำบัด ส่วนผู้ป่วยที่มีพยากรณ์โรคไม่ดีควรเริ่มด้วยเคมีบำบัด อย่างไรก็ตามการรักษานี้ควรจะขึ้นกับความต้องการของผู้ป่วยด้วย การตอบสนองของมะเร็งจากการรักษาด้วยฮอร์โมนนั้นอาจใช้เวลา 6-16 อาทิตย์ กว่าจะเห็นผล ส่วนการตอบสนองจากเคมีบำบัดนั้น จะเร็วกว่า การเลือกวิธีการรักษาด้วยเคมีบำบัดหรือฮอร์โมนแสดงไว้ในรูปที่ 1

รูปที่ 1 แสดงการเลือกใช้เคมีบำบัด หรือ ฮอร์โมนในการรักษาผู้ป่วย

       ในผู้ป่วยที่พบว่ามีการแพร่กระจายของมะเร็งแล้ว แต่ยังไม่มีอาการ จะให้การรักษาทันทีหรือไม่ ปัญหานี้ยังมีการถกเถียงกันอยู่ แต่แนะนำว่าควรจะให้การรักษาเลย เพื่อป้องกันอาการต่าง ๆ ซึ่งอาจจะรุนแรงหากให้ผู้ป่วยรอจนเกิดอาการขึ้น การประเมินการตอบสนองของยาต่อการรักษา (evaluation of response) เป็นสิ่งที่จำเป็นและสำคัญ ทั้งนี้เพื่อประเมินประสิทธิภาพของสารเคมีบำบัดนั้น ๆ ดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 Response Criteria

Complete response implies disappearance of all measurable or evaluable disease, signs, symptoms, and biochemical changes related to the tumor for at least 4 weeks, during which time no new lesions may appear.
Partial response implies a reduction of greater than 50 percent in the sum of the products of the perpendicular diameters of all measurable lesions, compared with pretreatment measurements, lasting at least 4 weeks, during which no new lesions may appear and no existing lesion may enlarge. For hepatic lesions, a reduction of greater than 30 percent in the sum of the measured distances from the costal margin at the midclavicular line and at the xiphoid process to the edge of the liver is required.
Stable disease is a less than 50 percent reduction and less than 25 percent increase in the sum of the products of the two perpendicular diameters of all measured lesions, and the appearance of no new lesions for 8 weeks.
Progression or relapse is an increase in the product of two perpendicular diameters of any measurable lesion by greater than 25 percent over the size present at entry to the study or, for patients who respond, the size at time of maximum regression and the appearance of new areas of malignant disease (usually excluding central nervous system metastases). A two-step deterioration in performance status, greater than 10 percent loss of pretreatment weight, or increasing symptoms, in and of themselves, do not constitute progression, however, their appearance should initiate a new evaluation for disease extent.

การรักษาด้วยฮอร์โมน (Endocrine therapy)

       การรักษามะเร็งเต้านมซึ่งแพร่กระจายด้วยฮอร์โมนนั้น มีข้อดีที่อาการข้างเคียงน้อยกว่าเคมีบำบัด ผู้ป่วยส่วนใหญ่รับได้ และได้ผล โดยปกติจะเลือกใช้การรักษาด้วยวิธีนี้ก่อน แต่ผู้ป่วยจะต้องอยู่ในกลุ่มที่คาดว่าจะตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮอร์โมน

ข้อมูลทั่ว ๆ ไปของการรักษาด้วยฮอร์โมน

1. ในผู้ป่วยทั่ว ๆ ไปที่ไม่ทราบ hormonal receptor หนึ่งในสามของผู้ป่วยจะตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮอร์โมน ในผู้ป่วยที่มี hormonal receptor เป็นบวก การตอบสนองต่อฮอร์โมนจะสูงขึ้นเป็น 50-60%
2. การตอบสนองของมะเร็งต่อฮอร์โมนอาจจะช้า ซึ่งอาจต้องใช้เวลาประมาณ 6-16 อาทิตย์ ดังที่กล่าวแล้ว ดังนั้นผู้ป่วยที่จะรับการรักษาด้วยฮอร์โมน จึงควรเป็นผู้ป่วยที่สภาวะของโรคไม่วิกฤต รอดูผลการตอบสนองได้
3. ผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮอร์โมนในครั้งแรก จะมีโอกาสสูงในการตอบสนองต่อฮอร์โมนในครั้งต่อ ๆ ไป
4. ในผู้ป่วยที่มะเร็งตอบสนองต่อฮอร์โมนแล้ว ระยะเวลาของการตอบสนองนั้นจะอยู่นานประมาณ 1-2 ปี 3, 4, 5, 9
5. ในผู้ป่วยซึ่งมะเร็งตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮอร์โมน แล้วเกิดการดื้อฮอร์โมนที่กำลังให้อยู่ เช่น tamoxifen การหยุดฮอร์โมน (tamoxifen) นั้น อาจจะทำให้มีการตอบสนองของมะเร็งนั้นต่อไป (อย่างน้อยประมาณ 6 อาทิตย์)10 ปรากฏการณ์นี้เรียกว่า withdrawal response ซึ่งกลไกการเกิด ปรากฏการณ์นี้ยังไม่ทราบแน่ชัด
6. ในผู้ป่วยบางรายหลังได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมนแล้ว อาจมีอาการรุนแรงขึ้น เช่น ผู้ป่วยที่มีมะเร็งกร