การฉายรังสีแบบปรับความเข้มในมะเร็งบริเวณศีรษะและลำคอ
(IMRT of Head and Neck Cancer)

ชวลิต เลิศบุษยานุกูล
สาขารังสีรักษาและมะเร็งวิทยา
ภาควิชารังสีวิทยา
คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย

        ความก้าวหน้าทางคอมพิวเตอร์และภาพถ่ายทางการแพทย์ ไม่ว่าจะเป็นเอ็กซเรย์คอมพิวเตอร์ ภาพถ่ายคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (MRI)หรือภาพถ่ายทางเวชศาสตร์นิวเคลียร์  (nuclear imaging) ในระยะ 2 ทศวรรษที่ผ่านมา มีส่วนช่วยให้แพทย์สามารถวินิจฉัยก้อนมะเร็งและ การลุกลามไปยังต่อมน้ำเหลืองได้แม่นยำขึ้น เทคโนโลยีเกี่ยวกับรังสีรักษาซึ่งสามารถเชื่อมโยงภาพถ่ายทางรังสีไปยังเครื่องวางแผนการฉายรังสี (treatment planning machine) และเครื่องเร่งอนุภาค (linear accelerator)  ตลอดจนการใช้วัตถุกำบังรังสี (multileaf collimator,MLC)เพื่อควบคุมพื้นที่และรูปร่างของลำรังสี (field aperture) มีส่วนช่วยให้เกิดการพัฒนาเทคนิคในการฉายรังสีบริเวณศีรษะและลำคอ ขึ้นมาก จากการฉายรังสีแบบ 2 มิติ (conventional radiation treatment, 2D RT) พัฒนาเป็นการฉายรังสีแบบ 3 มิติ (3 dimensional conformal radiation treatment, 3D CRT) และ การฉายรังสีแบบปรับความเข้ม (intensity modulated radiation treatment, IMRT)(1)  โดยแพทย์รังสีรักษาอาศัยภาพถ่ายทางรังสีในการกำหนดขอบเขตของก้อนมะเร็งและต่อมน้ำเหลืองที่มีความเสี่ยงต่อการลุกลาม และกำหนด ความเข้มและทิศทางของลำรังสี (beam configuration) คำนวณการกระจายของปริมาณรังสี (dose distribution calculation) และประเมินแผนการฉายรังสี (treatment plan evaluation) โดยอาศัยกราฟ dose-volume-histogram (DVH) เพื่อช่วยบอกความครอบคลุมของรังสีต่อก้อนมะเร็งและอวัยวะปกติข้างเคียง หากประเมินแล้วได้แผนการรักษาที่เหมาะสมจึงจะเริ่มฉายรังสีให้กับผู้ป่วยจริง ดังกระบวนการตามรูปที่ 1

        เนื่องจากกายวิภาคของอวัยวะบริเวณศีรษะและลำคอมีความซับซ้อน ก้อนมะเร็งบริเวณนี้ เช่น มะเร็งหลังโพรงจมูก มะเร็งไซนัส  มะเร็งหลังกล่องเสียง มักจะอยู่ใกล้กับอวัยวะสำคัญ ได้แก่ ประสาทไขสันหลัง  เส้นประสาทตา  ต่อมน้ำลาย  ซึ่งในการฉายรังสีแบบดั้งเดิม (conventional radiation therapy) และแบบ 3 มิติ  ไม่สามารถเลี่ยงอวัยวะดังกล่าว ทำให้อาจเกิดภาวะแทรกซ้อนระยะยาว เช่น น้ำลายแห้ง(chronic xerostomia) หรือไม่สามารถให้ปริมาณรังสีสูงเพียงพอที่จะทำลายเซลส์มะเร็งทำให้เกิดการกำเริบเฉพาะที่ (local recurrent) และนำไปสู่การเสียชีวิตได้  การฉายรังสีแบบปรับความเข้มมีข้อได้เปรียบกว่าการฉายรังสีแบบ 3 มิติ กล่าวคือ การกระจายปริมาณรังสีครอบคลุมและกระชับกับก้อนมะเร็ง (dose conformity) ดีขึ้น  ทำให้สามารถป้องกันอวัยวะปกติข้างเคียงได้  นอกจากนี้ยังสามารถกำหนดความเข้มในจุดต่าง ๆ ของก้อนมะเร็งให้ได้รับปริมาณรังสีต่าง ๆ กัน ซึ่งเรียกว่า dose painting หรือ simultaneous integrated boost (SIB) เพื่อให้ปริมาณรังสีต่อก้อนมะเร็งได้สูงขึ้น (dose escalation) และทำลายก้อนมะเร็งได้ดีขึ้น  อย่างไรก็ตามขั้นตอนในการฉายรังสีแบบปรับความเข้ม มีความยุ่งยากและใช้ทรัพยากรมาก จึงควรเลือกใช้ในมะเร็งที่อยู่ใกล้อวัยวะสำคัญ เช่น มะเร็งหลังโพรงจมูกซึ่งอยู่ใกล้ประสาทไขสันหลังและ ประสาทตา  มะเร็ง paranasal sinus มะเร็งบริเวณหลังช่องปาก (oropharyngeal cancer) หรือมะเร็งศีรษะและลำคอบริเวณอื่นซึ่งต้องฉาย รังสีบริเวณ ต่อมน้ำเหลืองทั้งหมด (whole neck radiation) และอาจมีปริมาณรังสีตกกระทบต่อมน้ำลาย มะเร็งดังกล่าวนี้จะได้ประโยชน์จากการฉายรังสีแบบปรับความเข้ม มะเร็งบริเวณอื่นเช่นมะเร็งกล่องเสียงระยะต้นซึ่งการฉายรังสีแบบเดิมสามารถควบคุมโรคได้ดีอยู่แล้วและไม่ได้ฉายรังสีถูกอวัยวะสำคัญ หรือการฉายรังสีต่อต่อมน้ำเหลืองเพียงข้างเดียวในกรณีมะเร็งต่อมน้ำลาย parotid หรือมะเร็งกระพุ้งแก้มไม่มีความ จำเป็นต้องใช้การฉายรังสีแบบปรับความเข้ม

ภาพถ่ายทางรังสี (Imaging)

        ภาพเอ็กซเรย์คอมพิวเตอร์บริเวณศีรษะและลำคอมีบทบาทสำคัญในการวางแผนการฉายรังสี ปัจจุบันเครื่องจำลองการฉายรังสีด้วย เอ็กซเรย์คอมพิวเตอร์ (CT simulator) เข้ามามีบทบาทแทนที่เครื่องจำลองการฉายรังสีแบบเดิม (conventional simulator) เนื่องจากให้ ข้อมูลทางกายวิภาคแบบ 3 มิติ การฉีดสารทึบรังสีให้ผู้ป่วยช่วยให้แพทย์สามารถบ่งบอกขอบเขตของก้อนมะเร็งและต่อมน้ำเหลืองได้ดีขึ้น แต่เอ็กซเรย์คอมพิวเตอร์มีข้อจำกัดในการให้รายละเอียดในผู้ป่วยที่มีวัสดุทันตกรรม (dental amalgam) หรือโลหะ (metal instrument)บริเวณช่องปาก เพราะทำให้เกิด steak artifact และบดบังกายวิภาคบริเวณช่องปาก ในกรณีดังกล่าว MRI ช่วยบอกข้อมูลทดแทนบริเวณดังกล่าวได้เนื่องจากไม่เกิด steak artifact นอกจากนี้ MRI มีจุดเด่นคือ สามารถบ่งบอกกายวิภาคในหลายระนาบ (multiplanar) ได้ดีกว่า ภาพเอ็กซเรย์คอมพิวเตอร์ ปัจจุบันเริ่มมีการพัฒนาเครื่องจำลองการฉายรังสีด้วย MRI (MRI simulator) แต่ยังมีราคาแพงและอยู่ในขั้นตอนการวิจัย

        ภาพ MRI ชนิด T1-weighted สามารถให้รายละเอียดของต่อมน้ำเหลือง ซึ่งอยู่ในชั้นไขมันได้ดี และหากใช้ภาพ coronal plane T1weighted จะสามารถบอกรายละเอียดบริเวณ false cord, true cord, laryngeal ventricle และ floor of mouth ได้(2) ในขณะที่ sagitialplane ให้รายละเอียดบริเวณ pre-epiglottic space, paraglottic และ nasopharynx ภาพตัดขวาง MRI ยังให้รายละเอียดบริเวณ masticator,parapharyngeal, retropharyngeal, parotid space และบริเวณ skull base(3)

        ภาพ MRI ชนิด T2 weighted สามารถแยกก้อนมะเร็งที่ฝังตัวในกล้ามเนื้อได้ดี  วิเคราะห์แยกถุงน้ำ (cyst) และช่วยแยกระหว่าง post- treatment fibrosis และก้อนมะเร็งกำเริบ(4)  Positron Emission Tomography (PET) เป็นภาพถ่ายทางรังสีซึ่งแสดงถึง metabolism ของ cell โดยสารเภสัชรังสีที่ใช้คือ F18- fluorodeoxyglucose (FDG)  สารเภสัชรังสีจะถูกดูดซึมเข้าสู่เซลล์เช่นเดียวกับ glucose และถูก phosphorylate เป็น FDG-6-phosphate ซึ่งไม่ถูกglucolysisในเซลล์มะเร็ง ทำให้สามารถจับภาพของบริเวณที่มีการ uptake ของ FDG มากผิดปกติได้ (รูปที่ 2)  แต่เนื่องจากภาพ PET scan ให้ความละเอียดด้านกายวิภาคไม่ดี (low spatial resolution) จึงได้มีการพัฒนาเครื่องมือเรียกว่า PET/CT (รูปที่ 3) คือผู้ป่วยนอน อยู่บนเตียงตรวจเดียวกันผ่านเครื่อง PET และ CT scan ซึ่งอยู่ชิดกันทำให้สามารถรวมภาพ PET และ CT scan (image registration) จึงช่วยบอกกายวิภาคของอวัยวะปกติและก้อนมะเร็งได้ดีขึ้น มีการศึกษาหลายรายงานแสดงให้เห็นว่า PET ให้ sensitivity และ specificity สูงกว่า CT และ MRI ดังแสดงในตารางที่ 1   

        PET ยังช่วยในการติดตามการรักษาเพื่อทำนายการกำเริบเฉพาะที่ โดยแนะนำให้ทำ PET scan ประมาณ 2-4 เดือนหลังฉายรังสีครบเพราะหากทำ PET ก่อนหน้า 2 เดือนพบว่ามีอัตรา false negative สูงถึง 14-28%(8,9) หรืออาจเกิด false positive จากผลของการอักเสบจากการฉายรังสี

การจำลองการฉายรังสี (Simulation) มะเร็งบริเวณศีรษะและลำคอเป็นบริเวณที่สามารถฉายรังสีแบบปรับความเข้มได้ดีเนื่องจาก setup error และ organ motion มีน้อยมาก โดยผู้ป่วยจะได้รับการ immobilization ด้วย thermoplastic mask ครอบคลุมตั้งแต่ศีรษะถึงหัวไหล่ และใช้ head rest ที่เหมาะสมผู้ป่วยนอนราบแขน 2 ข้างแนบลำตัวตามรูปที่ 4 และหากต้องการภาพ MRI และ PET ควรใช้ immobizing device และเตียงชนิดแบนราบ (flat couch) และให้ผู้ป่วยอยู่ในท่าเดียวกับ CT simulator ซึ่งช่วยให้การผสมภาพระหว่าง CT และ MRI หรือ PET ทำได้ดีขึ้น (รูปที่ 5)

        ข้อจำกัดของการใช้ PET ในการกำหนดขอบเขตของก้อนมะเร็งและต่อมน้ำเหลือง (target delineation) คือ หากปรับ window width และ level ต่างกัน จะทำให้ขนาดของก้อนมะเร็ง (gross tumor volume, GTV) ต่างกัน  ซึ่งปัจจุบันยังไม่มี commercial software ในเครื่อง วางแผนการฉายรังสี (treatment planning system) ซึ่งสามารถ import ค่า standardized uptake values (SUV) จากเครื่อง PET/CT ได้ดังนั้นแพทย์รังสีรักษาจึงควรปรึกษาแพทย์เวชศาสตร์นิวเคลียร์เพื่อช่วยกำหนดขอบเขตของก้อนมะเร็งและต่อมน้ำเหลือง และต้องระวังphysiologic uptakeบริเวณต่อมน้ำลาย  กล่องเสียง  ลิ้น  และกล้ามเนื้อ scalene และ stenocleidomastoid เพราะทำให้การแปลผล FDG uptake คลาดเคลื่อน (false positive) ในทางปฏิบัติสามารถป้องกันการ uptake บริเวณดังกล่าวได้โดยให้ผู้ป่วยนั่ง นิ่ง ๆ หลังจากฉีดสารเภสัชรังสี FDG งดการออกเสียงและให้ยา diazepam เพื่อเป็น muscle relaxant(10) 

การกำหนดขอบเขตของก้อนมะเร็งในมะเร็งศีรษะและลำคอ (Target Volume Definition)

        ICRU รายงานที่ 50(11) แบ่ง target volume เป็น 3 ขอบเขต ได้แก่

        1. Gross tumor volume  (GTV) ได้แก่ ก้อนมะเร็งซึ่งสามารถเห็นหรือตรวจได้จากการตรวจร่างกายและถ่ายภาพทางรังสีซึ่งอาจ แบ่งได้เป็น GTV-primary (GTV-P) คือ ก้อนมะเร็งปฐมภูมิ และ GTV-lymph node (GTV-N) ได้แก่ ต่อมน้ำเหลืองที่ตรวจได้ว่ามีการลุกลามทั้งนี้ขึ้นกับเกณฑ์ในการวินิจฉัยทางรังสี  

        2. Clinical target volume (CTV) ได้แก่ การเพิ่มขอบเขตของ GTV-primary เพื่อครอบคลุม microscopic tumor spread ซึ่งไม่ สามารถมองเห็นหรือตรวจได้ด้วยภาพถ่ายทางรังสีเรียกว่า CTV-primary (CTV-P) นอกจากนี้ยังหมายรวมถึงต่อมน้ำเหลืองที่มีความเสี่ยงต่อการลุกลามของมะเร็ง (subclinical spread) เรียกว่า CTV-lymph node (CTV-N) ในกรณีที่ผู้ป่วยได้รับการผ่าตัดก้อนมะเร็ง การกำหนด CTV-P สามารถกำหนดได้จากขอบเขตของ GTV ก่อนได้รับการผ่าตัด รวมถึง บริเวณ tumor bed และบางครั้งรวมถึงแผลผ่าตัดด้วย (surgical scar)

        3. Planning target volume (PTV) ได้แก่การเพิ่มขอบเขตของ CTV และ/หรือ GTV เพื่อครอบคลุมความเปลี่ยนแปลงของขนาด รูปร่างและตำแหน่ง ซึ่งเกิดจากการเคลื่อนไหวของอวัยวะ เช่น ก้อนมะเร็งที่เคลื่อนตามหายใจ หรือตามปริมาตรของอวัยวะข้างเคียงก้อนมะเร็งถูกเบียดโดยกระเพาะ ลำไส้ กระเพาะปัสสาวะ ซึ่ง ICRU รายงานที่ 62(12) เรียกการเพิ่มขอบเขตของ CTV เพื่อชดเชยการเคลื่อนไหวของCTV นี้ว่า internal margin(IM) นอกจากนี้ PTV ยังครอบคลุมความไม่แน่นอนของการจัดท่าผู้ป่วยในระหว่างวัน (setup error) และความ ไม่แน่นอนจากเครื่องฉายรังสี (mechanical stability of machine) เรียกว่า setup margin(SM)

        ICRU รายงานที่ 62 กำหนดให้ internal target volume (ITV) เท่ากับ CTV+IM ในขณะที่ PTV เท่ากับ CTV+IM+SM โดยปกติ GTVและ CTV มักจะเคลื่อนที่อยู่ในขอบเขตของ PTV และการเปิดขอบเขตของลำรังสี (beam aperture) ต้องคำนึงถึงพลังงานของรังสีและความ กว้างของ penumbra ของลำรังสีนั้น ๆ เพื่อให้การกระจายปริมาณรังสีครอบคลุม PTV จริง ๆ และ ICRU เรียกขอบเขตซึ่งแพทย์รังสีรักษาสั่งการรักษา (isodose surface prescription) เช่น สั่งการรักษาที่ 95% isodose line ซึ่งครอบคลุม PTV ว่า treated volume ในขณะที่เรียก ขอบเขตซึ่งปริมาณรังสีครอบคลุมอวัยวะสำคัญว่า irradiated volume อวัยวะที่มีความเสี่ยงจากการฉายรังสีเรียกว่า organ at risk (OAR) ในมะเร็งศีรษะและลำคอ ได้แก่ ประสาทไขสันหลัง เลนส์ตา ก้านสมอง ต่อมน้ำลาย parotid เป็นต้น และหากอวัยวะสำคัญมีการเคลื่อนไหว เช่น ตับ ไต (ซึ่งไม่อยู่ในขอบเขตของมะเร็งศีรษะและลำคอ) ICRU รายงานที่ 62 กำหนดให้เพิ่มขอบเขตอันเกิดจากการเคลื่อนไหวของอวัยวะสำคัญนั้นๆด้วยเรียกว่า planning organ-at-risk volume (PRV)

       ในการสั่งการรักษาด้วยรังสี ICRU กำหนดให้มี ICRU reference point ซึ่งมีความสัมพันธ์กับ PTV และเป็นจุดที่สามารถวัดได้อย่าง แม่นยำและไม่อยู่ในบริเวณที่มีการเปลี่ยนแปลงปริมาณรังสีอย่างรวดเร็ว (steep dose gradient) จุดอ้างอิง(reference point)มักจะอยู่ในPTV และเป็นจุดตัดของลำรังสี (beam isocenter) อย่างไรก็ตามในการฉายรังสีแบบปรับความเข้ม แพทย์มักจะสั่งการรักษาตาม isodose line ซึ่งครอบคลุมปริมาตรของ PTV เช่น 100% ของ PTV ควรได้รับปริมาณรังสีอย่างน้อย 95% ของ prescribed dose เป็นต้น บางครั้ง ICRU reference point  อาจไม่ได้รับปริมาณรังสีเท่ากับ prescribed dose ซึ่งสร้างความสับสนให้กับแพทย์ได้จึงอาจอนุโลมให้ใช้ intended dose แทนที่จะเป็น dose ที่ ICRU reference point   อย่างไรก็ดีในการทำplan verification การกำหนด reference point ตามเกณฑ์ของ ICRU ช่วยให้สามารถวัด point dose เปรียบเทียบระหว่าง treatment planning dose distribution และ phantom dose distribution ได้

        ICRU รายงานที่ 50 แนะนำให้ PTV ได้รับปริมาณรังสีระหว่าง –5% ถึง +7% ของ prescribed dose ซึ่งบางครั้งในการฉายรังสีแบบ ปรับความเข้มไม่สามารถทำได้ แพทย์รังสีรักษาจะต้องเป็นผู้พิจารณาความสม่ำเสมอของการกระจายปริมาณรังสี ในผู้ป่วยแต่ละราย โดยพยายามให้บริเวณที่เป็น hot spot อยู่ภายใน PTV และเลี่ยง hot spot บริเวณ PRV การกำหนดขอบเขต CTV-primary (CTV-P) ในมะเร็งศีรษะและลำคอ

        Eisbruch(13) แนะนำการกำหนดขอบเขตของ CTV-P ในมะเร็งศีรษะและลำคอดังตารางที่ 2 และแนะนำให้ประเมินตำแหน่งของก้อน มะเร็ง, ขนาด, ระยะของโรค, differentiation และลักษณะของก้อนมะเร็ง (exophytic, ulcerative, infiltrative) ร่วมด้วย

การกำหนดขอบเขต CTV-lymph node (CTV-N) ในมะเร็งศีรษะและลำคอการกำหนดขอบเขตของ CTV-N ขึ้นอยู่กับตำแหน่งของก้อนมะเร็งปฐมภูมิ (primary tumor) โดยอุบัติการของการลุกลามไปยังต่อม น้ำเหลืองมีรูปแบบที่สามารถคาดการณ์สถิติของการลุกลามไปตามต่อมน้ำเหลืองกลุ่มต่าง ๆ ตาม Robbins classification(14,15) ซึ่งแสดงไว้ในตารางที่ 3 ซึ่งเป็นการแบ่งกลุ่มของต่อมน้ำเหลืองตามกายวิภาค  อย่างไรก็ดีต่อมารังสีแพทย์ได้นำรูปแบบมาใช้ในการอ่านตำแหน่งของ ต่อมน้ำเหลืองจากภาพถ่าย CT และ MRI ดังแสดงในตารางที่ 4(16,17,18,19,20,21)  รูปที่ 6 และ 7 แสดงภาพของต่อมน้ำเหลืองระดับต่างๆ หากต้องการภาพที่ชัดเจนสามารถค้นได้จาก www.rtog.org/hnatlas/main.htm และงานวิจัยของ Martinez-Monge(22) และ Poon(23) 

        ในการวินิจฉัยว่าต่อมน้ำเหลืองมีการลุกลามของมะเร็ง โดยภาพเอ็กซเรย์คอมพิวเตอร์อาศัยเกณฑ์ข้อใดข้อหนึ่งดังต่อไปนี้(24)  

        1) ขนาดของต่อมน้ำเหลือง (short axis) มากกว่า 1 ซม. (ยกเว้น jugulodigastic lymph node ให้ใช้เกณฑ์ขนาดมากกว่า 1.5 ซม.)

        2) รูปร่างต่อมน้ำเหลืองมีลักษณะกลม แทนที่จะมีลักษณะรี      

        3) ต่อมน้ำเหลืองมี central necrosis ซึ่งเห็นได้ชัดขึ้นเมื่อฉีด contrast media 

        4) ต่อมน้ำเหลืองขนาดน้อยกว่า 1 ซม. แต่อยู่รวมกันเป็นกลุ่ม ในกรณีที่ต่อมน้ำเหลืองมีลักษณะก้ำกึ่ง อาจใช้ PET ช่วยในการตัดสิน ได้(5,6,7) ต่อมน้ำเหลืองที่เข้าเกณฑ์ดังกล่าว สามารถกำหนดได้ว่าเป็น gross tumor volume-lymph node (GTV-N)

        กรณีที่ภาพเอ็กซเรย์ไม่พบการลุกลามของต่อมน้ำเหลือง (N0) แพทย์รังสีรักษาอาศัยข้อมูลทางสถิติเพื่อบอกระดับความเสี่ยงของsubclinical หรือ micrometastasis ของต่อมน้ำเหลือง โดยพิจารณาจากตำแหน่งของมะเร็งปฐมภูมิ ขนาดและระยะของก้อนมะเร็งตลอดจนtumor grade โดยแนะนำให้ฉายรังสีป้องกันการกำเริบ (elective nodal irradiation) เมื่อมีความเสี่ยงของการลุกลามมากกว่า 5-10%(13,20) การศึกษาในผู้ป่วย 1,081 ราย จาก Memorial Sloan-Kettering Cancer Center  ผู้ป่วยที่มี clinical positive node จะได้รับการผ่าตัดtherapeutic radical neck dissection แต่ในกรณี clinical negative node จะได้รับการผ่าตัดแบบ prophylactic radical neck dissection (prophylactic RND) หรือ subsequent therapeutic neck dissection เมื่อเกิดการกำเริบ แม้ว่าข้อมูลจากการศึกษาเหล่านี้จะไม่ใช่ข้อมูลจากการศึกษาแบบ randomized control trial และอาจมีความลำเอียงในการเลือกผู้ป่วย (selection bias) และไม่ได้แยกตามขนาดของก้อน มะเร็ง แต่เป็นข้อมูลที่ได้รับการรวบรวมมากที่สุด ดังแสดงในตางรางที่ 5 และตารางที่ 6   โดยปกติในผู้ป่วยที่เป็น clinically negative node ในมะเร็งช่องปาก (oral cavity) มักจะลุกลามไปยังต่อมน้ำเหลือง level ที่ 1-3 ในขณะที่มะเร็งบริเวณ oropharynx, hypopharynx และกล่องเสียงมักลุกลามไปต่อมน้ำเหลือง level 2-4   ผู้ป่วยที่เป็น clinically palpable node มีการลุกลามมากกว่าผู้ป่วยที่เป็น clinically negative node โดยพบว่าผู้ป่วยมะเร็งช่องปากมีการลุกลามไปยังต่อมน้ำเหลือง level ที่ 1-4   มะเร็ง oropharynx และ hypopharynx มีการลุกลามไปยังต่อมน้ำเหลือง level 1-5  สิ่งที่น่าสนใจคือ อุบัติการณ์การลุกลามต่อม น้ำเหลือง level 5 อาจสูงถึง 40% ในรายที่มีการลุกลามของต่อมน้ำเหลือง level 1-4  เช่นเดียวกับการลุกลามไปยังต่อมน้ำเหลือง level 1 ในมะเร็ง oropharynx และ hypopharynx มีอุบัติการณ์สูงขึ้นจาก 0-2% ใน clinical negative เป็น 10-15% ใน clinical positive node  สำหรับการลุกลามไปยังต่อมน้ำเหลือง level 6 มักพบในผู้ป่วยมะเร็งบริเวณ subglottic larynx, upper esophagus, pyriform sinus, thyroid gland และ cervical trachea  โดยอุบัติการณ์การลุกลามไปยัง paratracheal node สูงถึง 50% ในมะเร็ง subglottic(28)

        การลุกลามไปยังต่อมน้ำเหลืองด้านตรงข้าม มักพบในมะเร็งบริเวณกลางลำตัว (midline tumor) ได้แก่ มะเร็งหลังโพรงจมูก, ลิ้น, floor of mouth, base of tongue, posterior pharyngeal wall, soft palate, hypopharynx, supraglottic larynx, valleculae เป็นต้น ในขณะที่มะเร็งที่อยู่ด้านข้าง เช่น มะเร็งกระพุ้งแก้ม, retromolar trigone มีอุบัติการณ์การลุกลามไปยังต่อมน้ำเหลืองด้านตรงข้ามน้อย นอกจากนี้ยังมีรายงานว่าผู้ป่วยมะเร็งบริเวณ pharynx และ larynx จะมีอุบัติการณ์การลุกลามไปยังต่อมน้ำเหลืองด้านตรงข้ามมากขึ้นเมื่อมีการลุกลามไปยังต่อมน้ำเหลืองด้านเดียวกัน(29,30) ดังตารางที่ 7

ต่อมน้ำเหลือง retropharyngeal มักจะไม่ได้รับการผ่าตัดใน standard neck dissection และมีข้อมูลการวิจัยไม่มาก Hasegawa และคณะ(31) รายงานอุบัติการณ์การลุกลามของมะเร็งบริเวณ oropharynx และ hypopharynx ระยะ 3 และ 4 ไปยังต่อมน้ำเหลือง retropharyngeal เท่ากับ 36% และ 62% ตามลำดับ ในขณะที่ Okumura(32) พบการลุกลามเพียง 14% และพบว่า ภาพ CT และ MRI ก่อนผ่าตัดสามารถทำนายการลุกลามได้ดีโดยมี sensitivity ระหว่าง 83% และ specificity 100%  หากพิจารณาอุบัติการณ์ของการลุกลาม ไปยังต่อมน้ำเหลือง retropharyngeal โดยอาศัย CT และ MRI พบว่าอุบัติการณ์การลุกลามสูงขึ้นในรายที่มีการลุกลามไปยังต่อมน้ำเหลือง กลุ่มอื่น (clinically positive node) และในผู้ป่วยมะเร็งหลังโพรงจมูกและมะเร็ง pharyngeal wall แม้ว่าจะเป็น clinically negative node ดังแสดงในตารางที่ 8 จากข้อมูลทางสถิติข้างต้น Einsbruch(13) ได้ให้คำแนะนำคร่าว ๆ เกี่ยวกับการฉายรังสีในผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและลำคอดังนี้

        1. ในผู้ป่วยมะเร็งที่ไม่ได้อยู่กลางลำตัว (lateralized cancer) ซึ่งปกติจะฉายรังสีเพียงข้างเดียว หากมีการลุกลามไปยังต่อมน้ำเหลือง ตั้งแต่ระยะ N2 (ตาม AJCC staging) ขึ้นไป ให้ฉายรังสีข้างตรงข้ามด้วย

        2. ต่อมน้ำเหลือง level 2 สามารถ แบ่งได้เป็น 

                1) subdigastric node ซึ่งต่ำกว่าตำแหน่งที่ posterior belly ของ digastric muscle พาดผ่าน jugular vein และ 

                2) junctional node (upper level IIB) ซึ่งอยู่เหนือ subdigastric node โดยพบว่า subdigastric node เป็นต่อมน้ำเหลืองที่มี อุบัติการณ์ การลุกลามจากมะเร็งข้างตรงข้ามได้บ่อยที่สุด จึงแนะนำว่าหากต้องการการฉายรังสีไปยังต่อมน้ำเหลืองข้างตรงข้ามกับก้อนมะเร็ง (ตามคำแนะนำข้อ 1, contralateral N0) ให้ฉายรังสีครอบคลุม subdigastric node เป็นตำแหน่งที่สูงที่สุด (most cranial) โดยไม่จำเป็นต้อง ฉายรังสีครอบคลุม junctional node(ยกเว้นมะเร็งหลังโพรงจมูก) แต่ต้องฉายรังสีข้างเดียวกับที่มีการลุกลามต่อมน้ำเหลือง(ipsilateral node metastases) ให้ครอบคลุมถึง base of skull(21,35) (retrostyloid space) 

        3. หากมีการลุกลามของมะเร็งที่ต่อมน้ำเหลือง level 2 หรือ 3 ให้ฉายรังสีครอบคลุม level 1B และ 4 ข้างเดียวกันด้วย

        4. หากมีการลุกลามของมะเร็งที่ต่อมน้ำเหลือง level 2-4 ให้ฉายรังสีคลุม level 5 ข้างเดียวกันด้วย

        5. ในผู้ป่วยมะเร็งบริเวณ oropharynx และ hypopharynx ที่มีการลุกลามที่ต่อมน้ำเหลือง level 2-4 ให้ฉายรังสีคลุม retropharyngeal node ทั้ง 2 ข้าง (กรณีที่เป็น lateralized oropharyngeal tumor ที่มีการลุกลามของต่อมน้ำเหลืองน้อยกว่า 3 ซม. อาจฉายรังสีคลุม retropharyngeal node ข้างเดียวกันเท่านั้น)

        6. หากมีการลุกลามของต่อมน้ำเหลือง level 4 (>N2) ให้ฉายรังสีคลุมต่อมน้ำเหลือง level 6(21) และ subclavicular fossa ด้วย

        7. หากตรวจพบว่ามี extracapsular extension ควรเพิ่มขอบเขตของ CTV-lymph node ให้ครอบคลุมกล้ามเนื้อที่ถูกลุกลามด้วย

        คำแนะนำข้างต้นสามารถสรุปการกำหนดขอบเขตของ CTV ในมะเร็งศีรษะและลำคอดังแสดงในตารางที่ 9

การสั่งปริมาณรังสี (Dose and dose volume constraint prescription)

        ในการสั่งการรักษาด้วยรังสี (radiation dose prescription) สามารถแบ่งปริมาณรังสีตามความเสี่ยงของการกำเริบของก้อนมะเร็ง โดยทั่วไปสามารถแบ่งได้ 3 ระดับ กล่าวคือ

        1. PTV-high risk (PTV-HR) ได้แก่ GTV-P และ GTV-N ได้รับ radical dose (66-70 Gy)

        2. PTV-intermediate risk (PTV-IR) ได้แก่ CTV-P และ CTV-N ซึ่งรวมบริเวณที่เป็น PTV-high risk อยู่ด้วย  สำหรับ CTV-N ในที่นี้ได้แก่ adjacent first echelon uninvolved node  ข้างเดียวกับ clinically positive node หรือ บริเวณที่เป็น tumor bed ในรายที่ได้รับ การผ่าตัดมาแล้วและจะให้รังสีเป็นการรักษาเสริม ให้ได้รับ intermediate dose (60-63 Gy) 

        3. PTV-low risk (PTV-LR) ได้แก่ elective nodal irradiation ให้ถือเอาต่อมน้ำเหลืองกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่อการลุกลามของมะเร็ง มากกว่า 5%(13,20) ให้ได้รับ microscopic dose (50-54 Gy)        ในการสั่งการรักษามักจะสั่งการรักษาตาม PTV ซึ่งได้แก่ CTV และขอบเขตเพิ่มเติมจาก set up error และ internal organ motion โดยขอบเขตเพิ่มเติมให้พิจารณาจากตำแหน่งของ CTV เช่น ลิ้น และกล่องเสียง มีการเคลื่อนที่เมื่อผู้ป่วยกลืนน้ำลาย เป็นต้น สำหรับ set up error นั้น ขึ้นอยู่กับความพิถีพิถันของเจ้าหน้าที่รังสีรักษา และอุปกรณ์ immobization ซึ่งมีคลาดเคลื่อนประมาณ 5 มม.(36)

        ในการสั่งปริมาณรังสีต่อ PTV ในการฉายรังสีแบบเดิมนั้น มักจะสั่งปริมาณรังสีแบบ sequential กล่าวคือ ให้ปริมาณรังสีขนาด 50-54 Gy บริเวณที่เป็น GTV และ elective node จากนั้นค่อยลดขอบเขตการฉายรังสีให้เล็กลง (shrinking field technique) เพื่อ boost บริเวณที่เป็น gross tumor จนถึง radical dose ซึ่งใช้เวลาทั้งหมดประมาณ 7 สัปดาห์  ต่อมามีความพยายามที่จะเพิ่มอัตราการควบคุมโรค เฉพาะที่ด้วยวิธี altered fractionation เช่น hyperfractionation และ accelerated fractionation with concomitant boost ดังรายงานของ RTOG 9003(37) ซึ่งพบว่าเทคนิคดังกล่าวช่วยเพิ่มอัตราการควบคุมโรคเฉพาะที่ได้จริง แต่ภาวะแทรกซ้อนจากการฉายรังสี (acute radiation complication) เพิ่มขึ้น

        เนื่องจากข้อจำกัดของการฉายรังสีแบบดั้งเดิม หรือแม้แต่การฉายรังสี 3 มิติซึ่งไม่สามารถให้การกระจายปริมาณรังสีที่ conform กับ PTV ทำให้มีการพัฒนาการฉายรังสี 3 มิติแบบปรับความเข้ม (IMRT) เพื่อเพิ่ม conformality ทำให้สามารถสั่งปริมาณรังสีต่อ PTV ได้สูงขึ้น  และลดปริมาณรังสีต่ออวัยวะปกติ โดยมีเทคนิคการนำ IMRT มาใช้หลายวิธีดังจะกล่าวโดยสังเขปดังนี้

        ก.  Conventional with IMRT Boost

        การฉายรังสี 3 มิติต่อปริมาตรที่ครอบคลุม PTV-LR และ/หรือ PTV-IR ตามด้วย IMRT Boost ต่อ PTV-HR วิธีนี้ไม่สามารถที่จะทำให้  การกระจายปริมาณรังสี conform กับ PTV-HR ได้ เนื่องจากปริมาณรังสีส่วนใหญ่ได้รับจากการฉายรังสี 3 มิติทำให้ไม่สามารถลดปริมาณรังสี  ต่ออวัยวะปกติได้อย่างมีประสิทธิภาพ

        ข.  Sequential IMRT (Two-phase IMRT)

        ได้แก่ การนำ IMRT มาใช้ในการฉายรังสีตั้งแต่เริ่มต้น โดยแบ่งเป็น  2 ระยะ กล่าวคือ ระยะแรกฉายรังสี 50 Gy ต่อ PTV-LR และระยะ  ที่สองฉายรังสีอีก 20 Gy boost บริเวณที่เป็น gross tumor volume (PTV-HR) ซึ่งนักฟิสิกส์จะต้องวางแผนการรักษา 2 แผน และต้องใช้ เวลาในการวัดปริมาณรังสีก่อนการรักษา (dose verification) 2 ครั้ง บางกรณีแพทย์รังสีรักษากำหนดให้มี 3 PTV คือ PTV-high risk ได้รับ รังสี 70 Gy, PTV-intermediate risk ได้รับปริมาณรังสี 60 Gy และ PTV-low risk ได้รับปริมาณรังสี 50 Gy ทำให้นักฟิสิกส์ต้องใช้เวลาใน การวางแผนการรักษานานขึ้น วิธีนี้เป็นวิธีที่ผู้ป่วยจะได้รับประโยชน์จากการฉายรังสีแบบปรับความเข้มได้ดีกว่าวิธีแรก

        ค.  Simultaneous Integrated Boost IMRT (SIB)  

        ใช้ IMRT ตลอดระยะเวลาการฉายรังสี แต่อาศัยข้อได้เปรียบของ IMRT ในการกำหนดความเข้มของลำรังสี แบ่งฉายบริเวณต่าง ๆ  ของ PTV-HR, PTV-IR, PTV-LR ให้ได้รับปริมาณรังสีต่าง ๆ กัน ในแผนการรักษาเดียวกันเรียกว่า การระบายปริมาณรังสี (dose painting technique) ข้อดีของวิธีนี้คือ นักฟิสิกส์ใช้เวลาในการวางแผนการรักษา และการวัดปริมาณรังสีก่อนการรักษาเพียงครั้งเดียว และอาศัยความ  แตกต่างของ radiobiology ในการกำหนดปริมาณรังสีรวม (total dose) และปริมาณรังสีที่ฉายในแต่ละวัน (dose/fraction) ต่อ PTV หนึ่ง ๆ เช่น ให้ PTV-HR ได้ปริมาณรังสี 66 Gy ใน 30 ครั้งพร้อมกับให้ PTV-LR ได้รับปริมาณรังสี 54 Gy ใน 30 ครั้งเป็นต้น

        ง.  Hybrid Sequential and SIB IMRT

        วิธีนี้แบ่งการรักษาเป็น 2 ระยะ โดยระยะแรกใช้ IMRT โดยให้ปริมาณรังสีต่อวันในขนาดปกติ (1.8 Gy/ครั้ง) ในขณะที่ระยะที่ 2 ใช้ เทคนิค SIB โดยเชื่อว่าหากใช้ SIB ตั้งแต่แรกในผู้ป่วยที่มี PTV-HR ขนาดใหญ่ ๆ จะทำให้เกิด acute radiation complication จนอาจต้องมี การหยุดพักการฉายรังสีชั่วคราว จึงนำ SIB มาใช้ในระยะที่สอง เพื่อลดระยะเวลาการฉายรังสี และลด acute radiation complication

        ในการฉายรังสีแบบปรับความเข้มในการรักษามะเร็งศีรษะและลำคอที่นิยมใช้กันคือ simultaneous integrated boost และ sequential IMRT ในที่นี้จะขอกล่าวเพิ่มเติมเกี่ยวกับเทคนิค SIB เมื่อเปรียบเทียบกับ conventional, conventional with IMRT boost และ two-phase IMRT ซึ่งรายงานโดย Mohan และคณะ(38) พบว่า SIB ให้การกระจายปริมาณรังสี conformal มากกว่าอีก 3 เทคนิคที่เหลือ  และอาจช่วยลด ระยะเวลาการฉายรังสี (total treatment time) จากเดิม 35 ครั้ง เหลือ 30 หรือ 25 ครั้ง  โดยอาศัย Linear-quadratic formula ดังแสดงใน 

ตารางที่ 10 ซึ่งให้ biological effective dose เท่ากันในแต่ละ PTV เทคนิค SIB ใน 30 ครั้ง ได้นำไปทดสอบใน RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) protocol-0022 ซึ่งเป็นการนำ IMRT ไปใช้ในการรักษามะเร็ง oropharynx(39)

        Wu และคณะ(40) ได้พัฒนาเทคนิค SIB โดยเพิ่ม tumor dose (dose escalation study) เพื่อหวังผลเพิ่ม local control โดยยังคง จำนวนครั้งของการฉายรังสีที่ 30 ครั้ง แต่เพิ่มปริมาณรังสีต่อ PTV-HR เป็น 68.1, 70.8 และ 73.8 Gy ซึ่งให้ค่า biological effective dose เทียบเท่ากับการฉายรังสี 2 Gy ต่อครั้ง คือ 74, 79 และ 85 Gy ตามลำดับ ทั้งนี้ยังคงค่าปริมาณรังสีต่อ PTV-IR และ PTV-LR เท่ากับ 60 Gy และ 54 Gy ใน 30 ครั้งตามลำดับ  โดยใช้ลำรังสี 6 MV จำนวน 9 ทิศทางรอบผู้ป่วย (equi-spaced gantry angle) พบว่าการใช้ IMRT ได้ dose homogeneity ต่อ GTV อยู่ระหว่าง 6.7-8.8% และสามารถลดปริมาณรังสีต่อต่อมน้ำลาย parotid ได้ค่อนข้างดี แต่พบว่าที่ปริมาณ รังสี 73.8 Gy มีผลข้างเคียงจากการฉายรังสีมาก ทำให้ต้องลดปริมาณรังสีเหลือ 71.1 Gy ถึง 72.3 Gy ในขณะนี้ยังไม่มีรายงานผลด้านอัตราการควบคุมโรคเฉพาะที่ในการศึกษาครั้งนี้ Butler และคณะ(41) รายงานผลการศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและลำคอ 20 ราย ซึ่งใช้เทคนิค simultaneous modulated  accelerated radiation therapy (SMART) โดยใช้ลำรังสี 10 MV ด้วยเครื่องฉายรังสี Nomos Peacock system ซึ่งใช้ MIMiC โดยหลักการ แล้วก็คือการใช้ dose painting เช่นเดียวกับ SIB ซึ่งกล่าวไปแล้วข้างต้น โดยสั่งปริมาณรังสีต่อ PTV-HR 2.4 Gy ต่อครั้ง (60 Gy) ในขณะที่  ปริมาณรังสีต่อ PTV-LR เท่ากับ 2 Gy ต่อครั้ง จำนวน 25 ครั้ง (50 Gy)ใน 5 สัปดาห์ พบว่าผู้ป่วย 16 ราย สามารถรับปริมาณรังสีได้ครบ  ภายใน 40 วัน ผู้ป่วย 19 ราย ก้อนมะเร็งยุบหมด (complete response) ในจำนวนนี้มีผู้ป่วย 2 รายที่มะเร็งกำเริบที่ 10 และ 15 เดือน  เมื่อพิจารณาผลข้างเคียงจากการฉายรังสีระยะเฉียบพลัน พบ confluent mucositis 80% เกิด pharyngitis และ esophagitis grade 3 ทั้งสิ้น 50% และต้องได้รับ IV fluids และ/หรือ tube feeding จำนวน 10 ราย ปริมาณรังสีเฉลี่ยต่อ PTV-HR และ PTV-LR เท่ากับ 64.3 และ  54.65 Gy ตามลำดับ อวัยวะปกติเช่น parotid gland ได้รับปริมาณรังสีเฉลี่ย 20.3-23.2 Gy ในขณะที่ Spinal cord และ Brain stem ได้รับปริมาณรังสีเฉลี่ย 17.1 และ 11.9 Gy ตามลำดับ

        Fogliata และคณะ(42) ทำการศึกษาเปรียบเทียบปริมาณรังสี (dosimetric study) ในแผนการรักษาผู้ป่วย 5 ราย โดยใช้ลำรังสี 6 MV จำนวน 5 ทิศทาง ด้วยเครื่องฉายรังสี Varian Clinac 2100 และ MLC 80 leaves โดยสั่งปริมาณรังสีต่อ PTV-HR และ PTV-LR เท่ากับ  80 Gy และ 50 Gy ด้วย two-phase sequential IMRT เปรียบเทียบกับ SIB และ hybrid sequential-SIB IMRT ดังแสดงในตารางที่ 11 จากการศึกษาพบว่า ปริมาณรังสีเฉลี่ยของทั้ง 3 เทคนิค เมื่อคำนวณ BED แล้วมีค่าใกล้เคียงกันคือ 78.7-80.8 Gy (ที่ 2 Gy/ครั้ง) แต่พบว่า dose homogeneity ใน sequential IMRT ดีที่สุด ในขณะที่ SIB แย่ที่สุด ปริมาณรังสีสูงสุดต่อ spinal card เท่ากับ 45.4, 41.3 และ  41.1 Gy ใน sequential IMRT, SIB และ hybrid sequential-SIB IMRT ตามลำดับ แต่เมื่อคำนวณ BED เทียบเท่ากับ 2 Gy/Fraction พบว่า 

        ปริมาณรังสีจาก 3 เทคนิคใกล้เคียงกัน  อย่างไรก็ตามยังไม่มีรายงานข้อมูลการฉายรังสีในผู้ป่วยจริงว่า จะมีผลข้างเคียงต่างกันหรือไม่         โดยสรุป การจะเลือกใช้เทคนิค IMRT ด้วย sequential, SIB หรือ hybrid sequential IMRT นั้น เมื่อพิจารณาจาก dosimetric study พบว่าไม่มีความแตกต่างกัน ดังนั้นการนำไปใช้ในผู้ป่วยจริงจึงขึ้นกับข้อมูลการวิจัยทางคลีนิค เพื่อเปรียบเทียบ 3 เทคนิคดังกล่าว ซึ่งปัจจุบัน ยังไม่มีการศึกษาแบบ randomized control trial อย่างไรก็ตามพึงสังเกตว่า SIB เทคนิคมีความสะดวกแต่ต้องแลกมาด้วย acute complication ซึ่งสูงกว่า จึงแนะนำว่าหากต้องการเลือกใช้ SIB IMRT ซึ่งใช้ dose/fraction สูงกว่า sequential IMRT ควรเลือกใช้ในผู้ป่วย ที่ PTV-HR มีขนาดไม่ใหญ่มาก เมื่อเปรียบเทียบกับ PTV-LR เช่น กรณี node negative หรือ ต่อมน้ำเหลืองลุกลามระยะ N1 เป็นต้น เพื่อ  ไม่ให้  acute complication โดยเฉพาะอย่างยิ่งต่อ mucosa, pharynx และ esophagus สูง จนทำให้ต้องมีการพักการฉายรังสี  

การฉายรังสีหลังผ่าตัด (Postoperative radiation therapy)

        การฉายรังสีหลังผ่าตัดมีข้อบ่งชี้ในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งศีรษะและลำคอ ระยะลุกลามเฉพาะที่ (locally advanced stage) ซึ่งการรักษาคือ การผ่าตัดตามด้วยการฉายรังสี ยกเว้นกรณีที่ก้อนมะเร็งใหญ่มากจนผ่าตัดไม่ได้ หรือบริเวณที่ผ่าตัดแล้วจะทำให้เกิดการสูญเสียการทำงานหรือ  ไม่สวยงาม จึงจะใช้การฉายรังสีอย่างเดียว หรือการใช้รังสีเคมีบำบัด โดยทั่วไปการฉายรังสีหลังผ่าตัด มักจะใช้ในกรณีดังต่อไปนี้

        1. ผ่าตัดก้อนมะเร็งออกไม่หมด (close or positive margin)

        2. มีการลุกลามไปยังเส้นประสาท (perineural spread) ในกรณีที่ลุกลามไปยังเส้นประสาที่มีชื่อ เช่น trigeminal nerve แนะนำให้เพิ่มขอบเขตการฉายรังสีไล่ไปตามทางเดินของเส้นประสาทนั้น ๆ ถึงฐานกระโหลกศีรษะ แต่หากเป็นเส้นประสาทเส้นเล็กที่ไม่มีชื่อให้เพิ่ม  ขอบเขตจากบริเวณที่เส้นประสาทถูกลุกลามไป 2-3 ซม.